Met commentaar van dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam.
De fase 2 TOPACIO-studie naar de combinatie van de PARP-remmer niraparib plus het tegen PD-1 gerichte pembrolizumab toonde in een groep patiënten met en zonder BRCA1/2-mutaties een responspercentage van 28%. Duurzame responsen werden gezien bij beide groepen patiënten, vertelde dr. Shaveta Vinayak (Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Verenigde Staten) tijdens ASCO 2018.
Preklinische studies suggereren dat combinatiebehandeling met een PARP- en een immuuncheckpointremmer mogelijk een synergistisch effect heeft, en dat dit effect onafhankelijk is van de BRCA-mutatiestatus of de gevoeligheid voor behandeling met PD-1-remmers. Behandeling met PARP-remmers geeft DNA-schade, vertelde Shaveta Vinayak, en dat leidt tot verhoogde activiteit van de STING (stimulator of interferon gene signalling)-pathway. De gedachte is dat dit via de productie van interferon leidt tot een verhoogde antitumorimmuniteit, ofwel een geïnflammeerd micromilieu, en als gevolg een grotere effectiviteit van immuuncheckpointblokkers.
Deelnemers aan de TOPACIO-studie waren 46 vrouwen met gevorderd tripel-negatief mammacarcinoom (TNBC) die maximaal twee eerdere behandelingen met chemotherapie hadden ondergaan.1 De vrouwen waren niet eerder behandeld met immuuntherapie of met een PARP-remmer. Patiënten werden behandeld met niraparib (200 mg dd) en met pembrolizumab (200 mg) in een 21-daags schema.
Vinayak toonde dat het objectieve responspercentage in de totale groep, de primaire uitkomstmaat van de studie, 28% was, met drie complete (7%) en tien partiële responsen (22%). Ook hadden tien patiënten stabiele ziekte (22%) waardoor de disease control rate uitkomt op 50%. De Amerikaanse onderzoeker meldde verder dat acht patiënten momenteel nog steeds worden behandeld.
Onder de patiënten met een BRCA1/2-mutatie (n=15) was het objectieve responspercentage met 60% hoger. De disease control rate in deze groep was 80%. Wanneer ook de resultaten van de vijf patiënten met mutaties in de genen voor homologe recombinatie werden meegeteld, waren deze percentages respectievelijk 55% en 80%. Verder liet Vinayak zien dat het responspercentage onder PD-L1-positieve patiënten 36% was, met een disease control rate van 52%. Vooral patiënten met een BRCA-mutatie vertoonden een respons, maar ook waren er objectieve responsen bij de patiënten bij wie geen mutaties waren ontdekt. Tevens werden in beide groepen duurzame responsen gezien.
De mediane duur van de respons was na acht maanden nog niet bereikt. Bij de patiënten met BRCA-mutaties was de mediane progressievrije overleving (PFS) 8,3 maanden, en dat is relatief lang vergeleken met monotherapie met een PARP-remmer, aldus Vinayak. Wanneer ook de patiënten met andere mutaties werden toegevoegd, was de mediane PFS 6,4 maanden.
De behandeling leidde bij een beperkt aantal patiënten tot bijwerkingen van graad 3 of hoger. Gerapporteerd werd vermoeidheid (7%), anemie (15%) en trombocytopenie (13%). Immuungerelateerde bijwerkingen kwamen voor bij niet meer dan 10% van de patiënten.
Vinayak en collega’s concluderen dat combinatiebehandeling met niraparib en pembrolizumab een beloftevolle en duurzame antitumoractiviteit laat zien bij patiënten met gevorderd TNBC, zowel met als zonder BRCA1/2-mutaties.
Referentie
1. Vinayak S, et al. J Clin Oncol 2018;36 (suppl): abstr 1011.
Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. Marleen Kok, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
De achterliggende gedachte achter de TOPACIO-studie is dat de hoeveelheid DNA-schade in tumoren een belangrijke factor is bij de kans op een respons van het immuunsysteem. DNA-schade vergroot mogelijk de kans op neoantigenen, zodat immuuncellen beter de tumor kunnen herkennen. Ook zijn er aanwijzingen dat cellen met veel DNA-schade zich in een stress-situatie bevinden en dat het immuunsysteem dat kan opmerken. Mogelijk helpen PARP-remmers de immuunrespons te verhogen door te interfereren in de DNA-herstelmechanismen.
Belangrijk om op te merken is dat de groep deelnemers bestond uit zowel vrouwen met een BRCA1/2-mutatie in de tumor (n=15) en met mutaties in andere homologe-recombinatiegenen (n=5) als vrouwen zonder aantoonbare afwijking in DNA-herstelmechanismen (n=26). We weten echter uit de OlympiAD- en EMBRACA-studies dat een PARP-remmer als monotherapie bij patiënten met mutaties tot een responskans van 60% kan leiden. Het is daarom nog lastig te beoordelen of de respons in de TOPACIO een gevolg is van de behandeling met de PARP-remmer alleen, of van de combinatie.
De responskans van 28% in de totale groep patiënten is een redelijk positieve uitkomst voor de behandeling van gemetastaseerd TNBC. De vraagt blijft wel wat de PARP-remmer precies toevoegt aan immuuntherapie. Omdat de studie niet gerandomiseerd was, is het niet mogelijk deze vraag te beantwoorden. Hopelijk helpt de analyse van de biopten van deze patiënten.
Vergelijkbare studies, zoals de vorig jaar in San Antonio gepresenteerde MEDIOLA-studie, suggereren ook dat het de moeite waard is om deze behandelstrategie verder te onderzoeken. In deze studie werd olaparib gecombineerd met durvalumab bij TNBC-patiënten met een kiembaanmutatie. Dit gaf in de eerste lijn een responskans van 67%, en bij behandeling in een latere lijn van 20%. Dit wijst op een mogelijk synergistisch effect van PARP-remmers en immuuntherapie, maar om dit echt goed te kunnen beoordelen zijn gerandomiseerde studies, een langere follow-up en gedegen translationeel onderzoek nodig.
Ook is nog niet uitgezocht of patiënten er baat bij hebben als de middelen tegelijkertijd worden gegeven, of dat het beter is om ze achtereenvolgens te geven. Eveneens een belangrijke vraag is welke patiënten veel baat hebben van alleen immuuntherapie. Hen willen we graag identificeren om te voorkomen dat patiënten onnodig een combinatiebehandeling krijgen.
Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 4
DEEL DIT ARTIKEL:
