Begin januari startte het Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam, met een nieuwe behandeling voor patiënten met een niet-resectabel melanoom stadium IIIB/C of IV M1a. De tumoren worden geïnjecteerd met T-VEC, een genetisch gemodificeerd herpes-simplexvirus dat selectief vooral de tumorcellen infecteert en tegelijkertijd ook ervoor zorgt dat het immuunsysteem er de aanval op opent. Volgens chirurg dr. Alexander van Akkooi is T-VEC zeer geschikt om patiënten met moeilijk behandelbare tumoren toch nog lokaal te kunnen behandelen.
Het Amsterdamse ziekenhuis is weliswaar het eerste in ons land dat deze behandeling aanbiedt, vertelt Alexander van Akkooi, maar later dit jaar starten collega’s in Groningen, Nijmegen en Rotterdam er ook mee. “Juist deze centra zijn ingeschakeld omdat het daar ook mogelijk is dat patiënten een lokale chemospoeling van een been of arm ondergaan, een zogenaamde perfusiebehandeling. We hebben landelijk afgesproken dat patiënten bij wie dat mogelijk is, eerst een perfusie krijgen. Is dat niet het geval, bijvoorbeeld omdat de tumor op de romp of in het hoofd-halsgebied zit of de kanker na een eerdere perfusie terugkwam, dan stappen we op T-VEC over.” Van Akkooi verwacht dat de centra samen ongeveer 150 patiënten per jaar zullen behandelen.
Deleties en inserties
Het idee dat virussen een rol kunnen spelen bij de behandeling van kanker is al oud. Al in de 19e eeuw zagen geneesheren dat kankerpatiënten soms opknapten na een virusinfectie. In de jaren 50 en 60 van de vorige eeuw is ook geëxperimenteerd met tal van virussen. De successen waren echter sporadisch en menig patiënt overleefde de infectie niet.
Toen het jaren later mogelijk werd virussen genetisch te veranderen, kreeg deze tak van onderzoek een nieuwe impuls. Toch zou het tot het najaar van 2015 duren voordat voor het eerst een veranderd virus door de FDA werd goedgekeurd: het door het bedrijf Amgen ontwikkelde T-VEC. Dit gebeurde nadat een uitgebreide fase 3-studie had laten zien dat dit gemodificeerde virus de tumoren van patiënten met een gevorderd melanoom deed krimpen en hun ziektevrije overleving met ruim vier maanden verlengde.1
T-VEC is de aanduiding voor een gemodificeerd herpes-simplexvirus dat officieel talimogene laherparepvec heet, een naam waarin allerlei verwijzingen verborgen zitten naar de verschillen met het vertrouwde virus. Er waren diverse redenen om juist dit virus te kiezen. De levenscyclus ervan is in detail bekend, evenals het genoom. Een groot deel van de 84 genen speelt geen rol bij de replicatie en kan daarom probleemloos vervangen worden als men een virus zoekt dat specifiek kankercellen infecteert. Een ander voordeel is dat het virus zijn DNA niet in dat van de gastheer inbouwt, zodat deze niet de kans loopt ongewenste mutaties op te lopen. Daarnaast is precies bekend hoe het immuunsysteem reageert op een nieuwe infectie, aangezien zeer veel mensen het virus latent bij zich dragen. Ook zijn er antivirale middelen die kunnen worden ingezet mocht de infectie tijdens de behandeling uit de hand lopen.
Om het virus geschikt te maken voor de vernietiging van melanomen waren niettemin enkele belangrijke genetische ingrepen nodig. Zo werd een gen verwijderd dat het virus in staat stelt om zenuwweefsel te infecteren, wat het van nature doet. Een ander gen dat werd verwijderd, beschermt het wild-typevirus door te voorkomen dat op geïnfecteerde cellen MHC-moleculen tot expressie komen die het immuunsysteem mobiliseren. Ten slotte werd het virale genoom verrijkt met het gen voor GM-CSF waardoor de immuunrespons nog een extra boost krijgt. Het eindresultaat is een virus dat specifiek melanoomcellen laat lyseren, waarbij tumorantigenen vrijkomen die samen met de GM-CSF dendritische cellen activeren en een immuunrespons opwekken die met de overige tumorcellen afrekent.
Verdere stappen
Intussen worden ook andere virussen op hun oncolytische mogelijkheden onderzocht, weet Van Akkooi. “Het punt is vooral dat je de virussen zo moet veranderen dat er lysis optreedt, gevolgd door een duidelijke immuunrespons.” Een belangrijke beperking van T-VEC is dat het lokaal in de tumor geïnjecteerd moet worden. Het is dus alleen bruikbaar wanneer deze precies gelokaliseerd en goed bereikbaar is. Er zijn experimenten geweest waarbij patiënten met alvleesklierkanker subcutaan werden geïnjecteerd. Die leverden weinig op: blijkbaar is dit toch te ver van de plaats van bestemming. Dat neemt niet weg dat het onderzoek bij andere vormen van kanker in volle gang is, waarbij onder andere ook met adeno- en coxsackievirussen wordt gewerkt.
Belangrijk zijn volgens Van Akkooi enkele trials waarin onderzocht wordt in hoeverre T-VEC met andere behandelingen te combineren valt. “Zo doen wij binnenkort mee aan de internationale fase 3-studie Masterkey 265, waarin een combinatie met de PD-1-remmer pembrolizumab wordt vergeleken met pembrolizumab en een placebo-injectie.2 Er is ook al een fase 2-studie van ipilumimab met T-VEC die aantoont dat de effectiviteit van de combinatie beter is dan die van de afzonderlijke onderdelen.3 Deze toont op zijn minst mechanistisch aan dat het combineren van deze twee behandelingen, een checkpointremmer met T-VEC, een synergistisch effect kan hebben.”
Andere groepen zoeken ook naar mogelijkheden om T-VEC systemisch in te zetten, zodat het virus ook bij dieper liggende tumoren zijn werk kan doen. Dan moet wel een methode gevonden worden om te voorkomen dat het virus al wordt uitgeschakeld vóór het de tumor kan bereiken.
Bijwerkingen
Intussen is het behandelprogramma van het Antoni van Leeuwenhoek gestart. Deze start ging met veel media-aandacht gepaard, met als gevolg dat uit het hele land de verwijzingen binnenkomen.
Over de bijwerkingen van de behandeling maakt Van Akkooi zich weinig zorgen. “De bijwerkingen die we tegenkomen, vooral huiduitslag rond de injectieplaats, zijn licht en self-limiting: ze gaan zonder behandeling vanzelf over. We bereiden de patiënten erop voor dat ze op de dag van de injectie wat griepachtige verschijnselen kunnen vertonen: koorts, spierpijn, dat soort dingen. Dat is na een dag weer over. Ernstige bijwerkingen (graad ≥ 3) zien we vrijwel nooit. Eigenlijk betrekkelijk weinig vergeleken met systemische behandelingen zoals chemotherapie of immuuncheckpointremmers.”
Referenties
1. Andtbacka RH, et al. J Clin Oncol 2015;33:2780-8. Doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377
2. Pembrolizumab With or Without Talimogene Laherparepvec or Talimogene Laherparepvec Placebo in Unresected Melanoma (KEYNOTE-034). ClinicalTrials.gov Identifier NCT02263508. Te raadplegen via clinicaltrials.gov
3. Puzanov I, et al. J Clin Oncol. 2016;34:2619-2626. Doi: 10.1200/JCO.2016.67.1529
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist
Immunoncologie 2017 vol 1 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
