Monotherapie met de Bcl-2-remmer ABT-199 is geassocieerd met significante klinische activiteit bij recidiverende of refractaire CLL en klein lymfocytair lymfoom. Dat bleek uit de presentatie van dr. John Seymour (Melbourne, Australië) tijdens het 19e congres van de EHA. Bovendien, vertoonde ABT-199 in deze fase 1-studie een relatief gunstig toxiciteitsprofiel.
CLL-cellen hebben regelmatig een verlengde levensduur veroorzaakt door een defect in het apoptoseproces. B-cellymfoom 2 (Bcl-2) is een essentiële regulator van dit proces. Omdat CLL-cellen Bcl-2 regelmatig tot overexpressie brengen en zo hun destructie via apoptose weten te remmen of zelfs te verhinderen, vormt Bcl-2 een aantrekkelijk doelwit voor de behandeling van CLL.
Sterke antileukemische activiteit
Behandeling van CLL-patiënten met een van de eerste remmers van Bcl-2, navitoclax (ABT-263), resulteerde dan ook tot veelbelovende klinische responsen.1 Helaas bleek deze behandeling sterk geassocieerd te zijn met trombocytopenie. ABT-199 is een gemodificeerde variant van navitoclax die de apoptose van CLL-cellen herstelt en tegelijkertijd tot significant minder trombocytopenie leidt. Een recente, relatief kleine studie liet zien dat ABT-199 sterke antileukemische activiteit vertoonde bij patiënten met refractaire CLL.2 Sinds de observatie van tumorlysissyndroom (TLS) en het dientengevolge overlijden van een patiënt werden wel enkele veranderingen doorgevoerd ten aanzien van de toe te dienen dosis, het monitoringschema en de TLS-profylaxe.
De huidige studie betreft een fase 1, open-label, dosisescalatiestudie bij patiënten met recidiverende of refractaire CLL, of klein lymfocytair lymfoom (SLL).3 Het dosisescalatieschema had een looptijd van vijf weken en bestond uit wekelijks oplopende doses van 20, 50, 100, 200 en 400 mg ABT-199 per dag. De voornaamste doelstellingen van deze studie waren om de farmacokinetiek en de veiligheid van ABT-199 in kaart te brengen en de aanbevolen fase 2-dosis te bepalen. Een secundair doel was om de preliminaire effectiviteit te bepalen.
Aanzienlijke respons
De studie analyseerde de uitkomst van 105 patiënten met recidiverende of refractaire CLL/SLL. De meest voorkomende bijwerkingen (alle graderingen) waren: diarree, geconstateerd bij 40% van de patiënten, neutropenie (36%) en misselijkheid (35%). Neutropenie was met 33% de enige graad 3-4-bijwerking die bij meer dan 10% van de patiënten voorkwam.
Preliminaire analyse van de effectiviteit van ABT-199 resulteerde in een totaleresponspercentage (ORR) van 77%, bestaande uit 23% CR en 54% PR. Opmerkelijk was dat de ORR van verschillende hoog-risicosubgroepen vergelijkbaar was met die van het totale cohort: 79% voor patiënten met del(17p), 76% voor fludarabinerefractaire patiënten en 75% voor patiënten met ongemuteerde genen voor de variabele domeinen van de immuunglobuline zware keten. De effectiviteit van de hoogste dosis van 400 mg ABT-199 per dag wordt momenteel onderzocht in een safety-expansioncohort. De mediane progressievrije overleving (PFS) bij deze dosis werd nog niet bereikt, maar de geschatte tweejaars PFS was 59%.
Momenteel lopen er nog een fase 2-monotherapiestudie bij patiënten met recidiverend del(17p) en een head-to-head fase 3-studie van ABT-199 en rituximab versus bendamustine plus rituximab.
Referenties
1. Roberts AW, et al. J Clin Oncol 2012;30:488-96.
2. Souers AJ, et al. Nat Med 2013;19:202-8.
3. Seymour J, et al. 2014 EHA Congress; abstr 5375.
Dr. R. van der Voort, wetenschapscorrespondent
Oncologie Up-to-date 2013 vol 5 nummer 4