Blaasspoelingen met het BCG-vaccin trainen het aangeboren immuunsysteem bij patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker. Mogelijk draagt deze ‘training’ ook positief bij aan klinische uitkomsten. Dit is de conclusie na analyse van data uit vier blaaskankerstudies. Dr. Sita Vermeulen, onderzoeksleider bij Health Evidence van het Radboudumc, Nijmegen, en Jelmer van Puffelen, promovendus bij Health Evidence en Interne Geneeskunde van het Radboudumc, vertellen hierover.
Jaarlijks worden bijna 6.800 Nederlanders gediagnosticeerd met blaaskanker. Bij een aanzienlijk deel van de patiënten vindt tumorresectie plaats, gevolgd door herhaalde blaasspoelingen met het BCG-vaccin om te voorkomen dat blaaskanker recidiveert. Bij meer dan 25% van de patiënten keert de ziekte ondanks behandeling met BCG toch binnen vijf jaar terug. BCG als immunotherapie bij blaaskanker is al ruim veertig jaar in gebruik. “In feite is dit de oudste vorm van immunotherapie”, zegt Sita Vermeulen. “Gebleken is dat deze behandeling het immuunsysteem activeert en het risico op een recidief vermindert. Het precieze achterliggende mechanisme is echter nog grotendeels onbekend. Met het ‘TRained Immunity induced by BCG in UroThElial carcinoma’ (Tribute)-onderzoek hebben we een nieuwe stap gezet in de ontrafeling hiervan.”
Vier onderzoeken
De Tribute-studie was specifiek opgezet voor het onderzoek van training door BCG-blaasspoelingen. Tevens zijn er extra analyses uitgevoerd in de drie lopende blaaskankerstudies. Hierbij werkten het Radboudumc in Nijmegen, het Erasmus MC in Rotterdam, het Murdoch Children’s Research Institute in Australië en het Integraal Kankercentrum Nederland samen.
De resultaten van deze studies zijn gepubliceerd in het Journal for ImmunoTherapy of Cancer.1 Aanleiding voor deze vier blaaskankerstudies waren resultaten uit eerdere studies van onder meer pathobioloog prof. dr. Leo Joosten van het Radboudumc, eveneens onderzoeksleider van Tribute, zegt Vermeulen. “Daaruit bleek dat BCG-vaccinatie per injectie - tegen tuberculose-infecties - leidde tot training van het aangeboren immuunsysteem. We vroegen ons af of dit ook gebeurt bij de blaasspoeling.”
PBMC’s
De Tribute-studie was een observationele studie bij zeventien patiënten. Jelmer van Puffelen was nauw betrokken bij de uitvoering hiervan. “Deelnemers hadden niet-spierinvasieve blaaskanker waarvoor ze werden behandeld met BCG. De deelnemers kregen het standaard behandelplan, bestaande uit vier cycli met BCG-blaasspoelingen in een jaar: de eerste zes weken zes doseringen BCG als inductie - één per week, gevolgd door drie cycli van drie weken met één dosering per week, met tussenpozen van enkele weken tot maanden. Voor de start van de behandeling en tussen de spoelingen door werd een meting van de trained immunity gedaan, in totaal op negen momenten”, vertelt hij.
De mate waarin BCG het immuunsysteem trainde, bepaalden de onderzoekers door bloed af te nemen en daaruit immuuncellen, peripheral blood mononuclear cells (PBMC’s), te isoleren. Van Puffelen: “Deze PBMC’s lieten we in een laboratoriumsituatie reageren met diverse deeltjes van pathogenen om de afweerrespons te meten. Die bepaalden we aan de hand van pro-inflammatoire cytokines. Wat bleek? Zelfs drie maanden na de laatst toegediende BCG-blaasspoeling bleek de productie van inflammatoire cytokines, TNF en IL-1ß, door PBMC’s nog steeds verhoogd te zijn. We weten dat monocyten tot zeven dagen leven, dus als er na drie maanden nog steeds een versterkte afweerreactie is, dan heeft de getrainde immuniteit waarschijnlijk zijn oorsprong in de stamcellen in het beenmerg. Wel bleek dat de mate van getrainde immuniteit sterk varieerde tussen patiënten onderling. Dat kan een verklaring zijn voor de wisselende klinische uitkomsten per patiënt bij blaaskankerbehandeling met BCG. Dit moet in vervolgstudies verder worden uitgezocht.”
BlaZIB en UroLife
Dat BCG het aangeboren immuunsysteem traint, bevestigden de onderzoekers door data over luchtweginfecties te analyseren van 678 patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker uit de BlaZIB- en UroLife-studie. Dit zijn twee observationele studies die lopen in een groot deel van Nederland.2,3 Hieruit bleek dat patiënten behandeld met BCG-blaasspoelingen 37% minder risico hadden op een luchtweginfectie dan patiënten die een chemotherapiespoeling kregen. “Het verlaagde luchtweginfectierisico is een surrogaatparameter voor training van het aangeboren immuunsysteem door BCG. Het resultaat bevestigt dat BCG-blaasspoelingen training induceren. Het verlaagde risico op luchtweginfecties heeft verder geen klinische implicaties”, licht Vermeulen toe.
Nijmegen Bladder Cancer Study
De relatie tussen getrainde immuniteit en blaaskankerrecidieven werd onderzocht met een genetische studie. “Hiervoor analyseerden we variaties in het kiembaan-DNA in 29 genen die bepalend zijn voor de mate waarin BCG leidt tot getrainde immuniteit. Data voor dit onderzoek kwamen van 215 met BCG behandelde patiënten met blaaskanker uit de NBCS”, vertelt Van Puffelen.4 “We keken naar het verband tussen deze variaties in deze genen en het risico op een recidief of ziekteprogressie. We ontdekten dat een van deze genen - EHMT2 - een verband liet zien met de progressievrije overleving na BCG-behandeling. Dit gen bevat single nucleotide polymorphisms (SNP’s) die zowel belangrijk zijn voor de mate waarin BCG zorgt voor getrainde immuniteit als voor progressievrije overleving. Voor variaties in enkele andere genen die betrokken zijn bij het opwekken van getrainde immuniteit is een suggestieve relatie gevonden. Dit wijst op een mogelijk verband tussen een betere getrainde immuniteit en betere klinische uitkomsten.”
Gemodificeerd BCG
Behalve de relatie tussen getrainde immuniteit en klinische uitkomsten, zijn ook methoden om deze training te versterken onderzocht. Zo bleek modificatie van het BCG-vaccin in een studie met humane cellen en muizen te kunnen leiden tot een krachtigere training van het aangeboren immuunsysteem .5 Bij patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker die niet op BCG reageren, bleek de IL-15-superagonist N-803 synergistisch te werken met BCG en een aanhoudende complete respons te induceren.6,7 “De onderzoekers van deze studies hypothetiseren dat N-803 mogelijk de secundaire cytokinerespons na het opwekken van getrainde immuniteit door BCG kan versterken”, zegt Van Puffelen.
Eerste winst
Deze studies bieden, net als Tribute, BlaZIB, Urolife en NBCS, aanknopingspunten om de behandeling van blaaskanker verder te verbeteren door immuniteit te trainen. Van Puffelen: “Daarnaast zou je op basis van patiëntkenmerken willen kunnen voorspellen hoe goed het immuunsysteem bij een individuele patiënt met blaaskanker te trainen is. Zover is het nog niet.”
Vermeulen: “De eerste winst van de Tribute-studie, in combinatie met de drie andere studies, is dat we een richting gevonden hebben om mogelijke nieuwe therapieën te ontwikkelen, gericht op training van het aangeboren afweersysteem.”
Referenties
1. Van Puffelen JH, et al. J Immunother Cancer 2023;11:e005518.
2. Ripping TM, et al. BMC Cancer 2020;20:455.
3. De Goeij L, et al. BMJ Open 2019;9:e030396.
4. Rafnar T, et al. Hum Mol Genet 2011;20:4268-81.
5. Singh AK, et al. Nat Commun 2022;13:878.
6. Chamie K, et al. N Engl J Med Evidence 2022;2.
7. Chamie K, et al. J Clin Oncol 2022;40(suppl 16): abstr 4508.
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2023 vol 14 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
