De behandeling van klierpositieve borstkanker is een onderzoeksterrein dat sterk in beweging is, zegt oncologisch chirurg prof. dr. Marie-Jeanne Vrancken Peeters (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam). Het is een grote uitdaging om adequaat te voorspellen bij welke patiënten na neoadjuvante systemische therapie nog restziekte aanwezig is en welke okselbehandeling dan de optimale is. De voorspellende waarde van de diverse procedures daarbij, zoals de MARI- en de RISAS-procedure (combinatie van MARI- en schildwachtklierprocedure), moet daarbij in een breder perspectief worden geplaatst. Een lange follow-up na uitvoering van deze procedures is belangrijk om echt iets te kunnen zeggen over de invloed hiervan op oncologische veiligheid en de kwaliteit van leven van de patiënt, stelt Vrancken Peeters. In dit interview een update van de stand van zaken.
Een uitdaging bij de behandeling van klierpositieve borstkanker is om enerzijds onderbehandeling en anderzijds overbehandeling - met de nodige comorbiditeit - te voorkomen. Een okselklierdissectie was jarenlang de standaardbehandeling bij deze patiënten. Maar omdat neoadjuvante systemische chemotherapie (NST) in de loop van de jaren sterk is verbeterd, blijkt okselklierdissectie lang niet meer altijd nodig te zijn: ongeveer een derde van de patiënten heeft na NST een pathologisch complete respons (pCR) bereikt. Verwijdering van de okselklieren zou in dat geval overbehandeling betekenen en een onnodige belasting zijn voor de patiënt.
MARI-procedure
De kunst is om te voorspellen welke patiënten na NST een complete respons zullen hebben. Betrouwbare tests zijn nodig om een goede balans te vinden tussen het voorkomen van overbehandeling enerzijds en het missen van restziekte anderzijds. In 2008 werd in het Antoni van Leeuwenhoek de zogenoemde MARI-procedure (marking of the axilla with radioactive iodine seeds) ontwikkeld. Reden voor de ontwikkeling van deze procedure was dat met de schildwachtklierprocedure restziekte in de oksel niet adequaat kon worden voorspeld.
Marie-Jeanne Vrancken Peeters is een van de grondleggers van de MARI-procedure. Ze legt uit hoe deze procedure werkt. “Als een patiënt positieve okselklieren blijkt te hebben bij palpatie of met echografie, wat ook bevestigd is met pathologisch onderzoek, dan markeren we een van de positieve klieren met een radioactief jodiumzaadje. Dit gebeurt voorafgaand aan de chemotherapie. Deze MARI-klier fungeert als graadmeter voor de respons op de chemotherapie. Tijdens de operatie wordt deze klier verwijderd en onderzocht op maligniteit. Is er een respons op de chemotherapie, dan hebben ook de andere klieren hoogstwaarschijnlijk een respons.” Zo hoeven niet alle okselklieren te worden verwijderd, wat veel minder belastend is voor de patiënt.
Vrancken Peeters en collega's onderzochten de accuratesse van de MARI-procedure bij 100 patiënten bij wie in studieverband alle okselklieren werden verwijderd. Ethisch was dat verantwoord, want het ging immers om een standaardprocedure. “In dat onderzoek vonden we een fout-negatiefpercentage van 7% en een negatief voorspellende waarde van 83%, wat betekent dat er bij 17% van de patiënten nog restziekte aanwezig was die met de MARI-procedure niet werd gevonden.”
MARI-procedure + PET-scan
Om de vereiste okselbehandeling zo goed mogelijk af te stemmen op de respons op NST, wordt sinds 2014 in het Antoni van Leeuwenhoek behalve de MARI-procedure ná NST ook een PET-scan vóór NST uitgevoerd - het zogenoemde MARI-protocol - om klierpositieve borstkanker te stadiëren (zie Figuur 1). Vrancken Peeters legt uit hoe de combinatie van deze methodes wordt gebruikt om te bepalen of en zo ja, hoe na NST verder wordt behandeld.
“Als een patiënt vóór de chemotherapie maximaal drie aangedane lymfeklieren in de oksel heeft en de MARI-klier na de chemotherapie schoon is, dan wordt van verdere behandeling van de okselklieren afgezien. Toont de MARI-klier nog wel restziekte, maar was het aantal positieve klieren voor NST maximaal drie, dan krijgt de patiënt radiotherapie van de oksel. Hetzelfde geldt bij meer dan drie positieve klieren vooraf, maar een schone MARI-klier ná NST. Een okselkliertoilet wordt alleen toegepast bij patiënten die vooraf meer dan drie positieve klieren hadden en na NST ook in de gemarkeerde klier nog restziekte hebben. Door deze manier van werken voeren we 80% minder okselklierdissecties uit dan voorheen.”
RISAS-studie
Het hierboven genoemde fout-negatieve percentage van 7% was voor oncologisch chirurg prof. dr. Marjolein Smidt, Maastricht Universitair Medisch Centrum+, en dr. Janine Simons, radiotherapeut in opleiding in het Erasmus MC in Rotterdam, reden om te onderzoeken of combinatie van de MARI-procedure met de schildklierwachtprocedure (RISAS) het fout-negatieve percentage verder omlaag zou kunnen brengen. Uit de RISAS-studie, waarvan Simons de resultaten presenteerde op het San Antonio Breast Cancer Symposium in december 2020, bleek dat combinatie van deze twee procedures dat inderdaad doet.1
“Een mooie studie”, zegt Vrancken Peeters. “Met als conclusie dat het percentage fout-negatieve gevallen bij de RISAS-procedure lager is dan bij de MARI-procedure. Maar de vraag is of het wel nodig is om het percentage nog lager te krijgen. Uit een studie die wij in oktober 2020 op de European Breast Cancer Conference presenteerden (zie Kader), bleek dat dit niet nodig was om toch een goede lokale controle van restziekte te hebben.2 In de RISAS-studie is uitgegaan van enkel de MARI-procedure en dat gecombineerd met de schildwachtklierprocedure. Het ging dus om stadiëring van de ziekte ná toediening van NST. In de studie die wij presenteerden - die aangeboden is voor publicatie - werden patiënten die een PET-scan + MARI-procedure ondergingen drie jaar gevolgd. Je hebt dan een completer plaatje, omdat je ook de stadiëring vóór NST meeneemt. Bij het risico op een recidief speelt meer mee dan alleen de kans op een fout-negatieve uitslag van de MARI- of RISAS-procedure, ook bijvoorbeeld de biologie van de tumor is daarbij belangrijk. Het is daarom belangrijk om een fout-negatief percentage in een bredere context te plaatsen. We kozen bewust voor een follow-upperiode van drie jaar, omdat de meeste recidieven binnen twee jaar optreden.”
MINIMAX-studie
Om de behandeling van patiënten met klierpositieve borstkanker na NST te optimaliseren, is nog veel onderzoek nodig, geeft Vrancken Peeters aan. “Het is een mooi onderzoeksterrein dat sterk in beweging is.” Om de invloed van verschillende procedures, zoals MARI en RISAS, op de kwaliteit van leven scherper in beeld te krijgen, heeft Smidt samen met Vrancken Peeters, Simons en dr. Linetta Koppert, oncologisch chirurg in het Erasmus MC, een nieuw onderzoek opgezet: de MINIMAX-studie.
Het doel van deze studie - een dossieronderzoek - is om na te gaan hoe minder invasief kan worden gestadieerd en behandeld bij patiënten met klierpositieve borstkanker na behandeling met NST. Aan deze studie doen 25 ziekenhuizen uit heel Nederland mee. Het onderzoek valt uiteen in een retro- en prospectief deel, legt Vrancken Peeters uit. “In het retrospectieve deel bekijken we de gegevens van ongeveer 4.000 patiënten met klierpositieve borstkanker tussen 2014 en 2017 om de oncologische veiligheid na vijf en tien jaar te kunnen vaststellen. De eerste resultaten verwachten we in 2022. Het prospectieve deel is een observationeel onderzoek waarin 549 patiënten vanaf 2020 tot 2022 worden gevolgd en de oncologische veiligheid na vijf jaar wordt bepaald en de kwaliteit van leven na één en vijf jaar.”
Aan het eind van de MINIMAX-studie hoopt Vrancken Peeters het plaatje compleet te hebben. “Het doel van de diverse procedures is uiteindelijk om tot een gepaste okselbehandeling te komen, waarbij de kwaliteit van leven van de patiënt meeweegt, zonder daarbij de ene procedure af te zetten tegen de andere. In dit onderzoek loopt Nederland internationaal gezien overigens ver vooruit. In veel landen worden de okselklieren nog wel volledig verwijderd, met alle gevolgen van dien voor de patiënt.”
Referenties
1. Simons J, et al. SABCS 2020; abstr GS1-10.
2. Van Loevezijn A, et al. Eur J Cancer 2020;138(Suppl 1):S3-S17.
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2021 vol 12 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Studie: acceptabele recidiefpercentages drie jaar na okselbehandeling op geleide PET-scan en MARI-procedure
Combinatie van okselstadiëring met een PET-scan vóór, en de MARI-procedure ná neoadjuvante systemische chemotherapie (NST) zorgt voor een forse reductie van het aantal okselklierdissecties bij patiënten met klierpositieve borstkanker. Na drie jaar follow-up is het percentage recidieven beperkt. Dat blijkt uit een studie van Van Loevezijn et al. die op de European Breast Cancer Conference in oktober 2020 werd gepresenteerd.1
Aan deze studie deden patiënten met klierpositieve borstkanker mee die voorafgaand aan NST een PET-scan en na chemotherapie de MARI-procedure ondergingen. Patiënten werden in twee groepen verdeeld op basis van het aantal positieve lymfeklieren dat werd aangetoond met de PET-scan pre-NST: maximaal 3 (cN<4) of 4 of meer (cN4+). Patiënten kregen behandeling van de okselklier op maat al naar gelang de respons op chemotherapie die zichtbaar was in de MARI-klier.
In totaal werden 272 patiënten geïncludeerd. Tumoren waren HR+/HER2- bij 51% van de patiënten, HER2+ bij 29% en triple-negatief bij 20% van de patiënten. 174 patiënten (64%) hadden cN<4 en 98 (36%) cN4+. Na NST werd een pathologisch complete respons in de MARI-klier gezien bij 56 van 174 patiënten (32%) met cN<4 en bij 43 van de 78 patiënten (44%) met cN4+. Een positieve MARI-klier resulteerde in verwijdering van de okselklieren bij 55 van de cN4+-patiënten met restziekte in de MARI-klier. De overige 43 cN4+-patiënten met een negatieve MARI en 118 van de 174 cN<4-patiënten met een positieve MARI kregen enkel okselbestraling. De 56 cN<4-patiënten met een negatieve MARI kregen geen verdere okselbehandeling.
In totaal werd bij 216 van de 272 patiënten (80%) dus geen okselklierdissectie uitgevoerd. Na een mediane follow-up van drie jaar hadden 27 van de 272 patiënten (9,9%) terugkeer van de ziekte. Bij negentien patiënten was hierbij sprake van metastasen op afstand. In de groep patiënten bij wie okselklierdissectie was verricht in verband met cN4+ en een positieve MARI, was het recidiefrisico het hoogst, namelijk 18,2%. Bij 1,8% van de patiënten (n=5) was er sprake van een okselrecidief (vier patiënten met cN<4 en positieve MARI, die als zodanig werden behandeld met okselbestraling, en één patiënt met cN<4 en een negatieve MARI waarbij geen verdere okselbehandeling was gegeven).
De conclusie is dat okselbehandeling op geleide van het MARI-protocol leidde tot 80% reductie van okselklierverwijdering bij patiënten met klierpositieve borstkanker. Drie jaar follow-up toonde een acceptabel percentage lokaalrecidiefvrij van 98%.
Referentie
1. Van Loevezijn A, et al. Eur J Cancer 2020;138(Suppl 1):S3-S17.