Osimertinib, een EGFR-remmer van de derde generatie, leidt tot een langere progressievrije overleving als tweedelijnsbehandeling voor patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en een T790M-mutatie in het gen EGFR. Dat is de belangrijkste uitkomst van de AURA 3-studie, een gerandomiseerde fase 3-trial waarin dit middel werd vergeleken met standaardchemotherapie. De resultaten van de studie werden bekend gemaakt tijdens de 17e WCLC in Wenen en online gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.1
De studie is in zoverre uniek dat het de eerste fase 3-trial is met een EGFR-remmer van de derde generatie. Aan het onderzoek namen 419 patiënten deel uit negentien Europese, Noord-Amerikaanse en Aziatische landen. Vanuit Nederland droegen de longartsen drs. Willemijn Theelen (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam), dr. Joop de Langen (VUmc, Amsterdam) en prof. dr. Harry Groen (UMC Groningen) eraan bij. Theelen is een van de auteurs.
Namens de onderzoekers lichtte prof. dr. Vassiliki Papadimitrakopoulou van het M.D. Anderson Cancer Center in Houston, Verenigde Staten, de studie toe. Zij riep in herinnering dat EGFR-tyrosinekinaseremming de standaard eerstelijnsbehandeling is voor patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). De ziektecontrole is echter van beperkte duur: bij de meeste patiënten steekt de ziekte na een klein jaar weer de kop op. In ongeveer 50% van de gevallen blijkt dan sprake te zijn van de T790M-puntmutatie in exon 20 van het EGFR-gen. Hierdoor wordt het aminozuur threonine op plaats 790 in de eiwitketen vervangen door methionine. Het eiwit verandert hierdoor zodanig van vorm dat de gebruikte EGFR-remmers zich niet meer goed aan het eiwit kunnen binden en daardoor minder effectief zijn.
Uitkomstmaten
Osimertinib verschilt van de eerste en de tweede generatie EGFR-remmers doordat het ook aangrijpt op de op plaats 790 gemuteerde receptoren. Eerdere fase 1- en 2-studies lieten al zien dat het middel een gunstig effect heeft als tweedelijnsbehandeling voor NSCLC-patiënten met deze mutatie.2 In deze fase 3-studie werd osimertinib vergeleken met de combinatie van pemetrexed en carboplatine of cisplatine. De patiënten werden in een 2:1-ratio gerandomiseerd en kregen of 80 mg daags osimertinib, of chemotherapie. Bij alle patiënten was een T790M-mutatie aangetoond en was er sprake van progressieve ziekte na de eerstelijns-EGFR-TKI-behandeling.
De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving. Deze werd aanvankelijk door de behandelaar beoordeeld aan de hand van de RECIST en in een later stadium door een onafhankelijk ‘geblindeerd’ toetsingscomité. Secundaire uitkomstmaten waren onder meer de tumorrespons, duur van de respons en algemene overleving. Uiteraard werden ook de bijwerkingen nauwkeurig bijgehouden.
Significant
De resultaten spreken boekdelen, bleek uit het vervolg van Papadimitrakopoulous presentatie. De door de onderzoekers gemeten progressievrije overleving van de patiënten die met osimertinib waren behandeld, was met 10,1 maanden significant langer dan de 4,4 maanden van de patiënten die chemotherapie kregen (HR=0,30; p<0,001). Het geblindeerde toetsingscomité berekende zelfs een nog iets groter verschil (11,0 versus 4,2 maanden; HR=0,28). De onderzoekers hebben ook diverse subpopulaties onder de patiënten apart bekeken, zoals het type EGFR-mutatie (exon 19-deletie/exon 21 L858R), patiënten met hersenmetastasen en patiënten van Aziatische komaf. In alle gevallen vonden de onderzoekers HR-waarden kleiner dan 0,5. Patiënten die al bij hun inclusie in de studie hersenmetastasen hadden, bleken zelfs nog meer baat te hebben bij osimertinib dan de patiënten bij wie dit nog niet het geval was.
De totale respons was eveneens significant beter in de osimertinibgroep (71% tegen 31% in de platina-pemetrexedgroep; OR 5,9; p<0,001), evenals de duur van respons (9,7 versus 4,1 maanden).
Bijwerkingen
Over de geconstateerde bijwerkingen kon Papadimitrakopoulou gunstige resultaten melden voor osimertinib. Ernstige gebeurtenissen (graad 3 of hoger) kwamen in de osimertinibarm duidelijk minder vaak voor dan in de chemotherapiearm (23% versus 47%). Als deze volgens de onderzoekers het gevolg van de behandeling waren, dan traden die in de osimertinibgroep op bij 6% tegen 34% in de andere groep.
De meest voorkomende lichte bijwerkingen bij patiënten die osimertinib kregen, waren diarree (41%), jeuk (34%), een droge huid (23%) en ontstoken nagelriemen (22%). De patiënten die chemotherapie kregen, vertoonden een bekend patroon van bijwerkingen, waarin misselijkheid, gebrek aan eetlust, constipatie en bloedarmoede de meest voorkomende waren.
Van de minder frequente bijwerkingen traden pneumonitis en een verlengde QT-tijd weliswaar vaker op in de osimertinibgroep, maar op één uitzondering na ging dit om lichte bijwerkingen (graad 1 of 2). Voor 7% van de met osimertinib behandelde patiënten waren de bijwerkingen zo belastend dat besloten werd de behandeling te staken.
Nieuwe standaard
In haar conclusies benadrukte Papadimitrakopoulou nog eens dat de AURA 3-studie de eerste is die de mogelijkheden laat zien van een derdegeneratie-EGFR-remmer. Osimertinib heeft als tweedelijnsmiddel voor patiënten met een T790M-mutatie in het gen EGFR een significant betere progressievrije overleving en tumorrespons. Ook wat betreft de bijwerkingen scoort dit middel beter. De onderzoekers zijn dan ook van mening dat patiënten bij wie EGFR-remmers in de eerstelijnsbehandeling onvoldoende werken, onderzocht moeten worden op de aanwezigheid van T790M.
Zij besloot haar presentatie met de stelling dat osimertinib van nu af de nieuwe standaardbehandeling moet zijn voor longkankerpatiënten met deze mutatie bij wie de ziekte na de eerstelijnsbehandeling progressief is.
Referenties
1. Mok TS, et al. N Engl J Med 2016 Dec 6. [Epub ahead of print]
2. Yang J, et al. J Thorac Oncol 2016;11 (suppl):S152-53.
Commentaar dr. Joop de Langen, longarts, VUmc te Amsterdam
Binnen het VUmc hebben we de afgelopen jaren de nodige ervaring opgedaan met de toepassing van osimertinib bij longkankerpatiënten met een T790M-mutatie in het EGFR-gen. We hebben meegedaan aan de AURA 3-studie. Later kwam osimertinib beschikbaar in het kader van compassionate use en op dit moment hoort het middel al tot de reguliere zorg. Zo snel gaat de medicijnontwikkeling tegenwoordig.
Wat bij de toepassing ervan meteen opvalt, zijn de geringe bijwerkingen. Die van de EGFR-TKI’s van de eerste en tweede generatie zijn al een stuk minder dan die van chemotherapie, maar veel patiënten merken alsnog een vermindering van bijwerkingen als zij overgaan van de eerste of tweede generatie EGFR-TKI naar osimerinib, en dan met name van huidklachten en gastro-intestinale problemen. Met osimertinib verdwijnen die bijwerkingen bijna helemaal. Dat komt doordat de structuur van het middel is afgestemd op de veranderde structuur van het EGFR-eiwit na een T790M-mutatie. Daardoor past het minder goed op de wildtype-EGF-receptor, zodat minder bijwerkingen ontstaan. De levenskwaliteit verbetert hierdoor aanzienlijk.
Dat roept de vraag op waarom het middel niet meteen in de eerste lijn gegeven kan worden. Osimertinib werkt namelijk even goed als oudere middelen bij patiënten met exon 19-deleties of de exon 21-puntmutatie. Toepassing als eerstelijnsmiddel wordt momenteel onderzocht in de FLAURA-studie.1 De eerste voorlopige resultaten laten zien dat dit resulteert in een progressievrije overleving van circa achttien maanden. Dat komt in de buurt van de twintig maanden die gerealiseerd worden wanneer eerst een eerste- of tweedegeneratiemiddel wordt gegeven, gevolgd door osimertinib in de tweede lijn. Mogelijk worden de studieresultaten dit jaar al gepresenteerd op de ASCO.
Op basis van deze uitkomsten en het gunstige bijwerkingenprofiel zal een discussie ontstaan over de vraag welke behandelstrategie de voorkeur krijgt: meteen osimertinib inzetten of toch eerst een eerste- of tweedegeneratie-EGFR-TKI en osimertinib bewaren voor de tweedelijnsbehandeling.
Als voor de tweede optie wordt gekozen, zal vroeg of laat progressie optreden. Osimertinib is dan alleen een optie als is vastgesteld dat sprake is van een T790M-mutatie. Is die er niet, dan werkt het middel niet. Blijkbaar heeft de tumor dan een ander ontsnappingsmechanisme ontwikkeld en heeft een andere groeireceptor het signaal overgenomen. Bekende mechanismen zijn MET-amplificatie of HER2-overexpressie. Aan de hand van een biopt wordt onderzocht of de secundaire T790M-mutatie aanwezig is en welke status MET en HER2 hebben. Zijn ze alle drie afwezig, dan krijgt de patiënt chemotherapie. Is T790M positief, dan wordt osimertinib gegeven. Als er afwijkingen in MET of HER2 gevonden worden, dan moet sterk worden overwogen om de patiënt in studieverband te behandelen met gerichte middelen.
Voor een keuze voor de behandelopties kan het nuttig zijn om vooraf te screenen op T790M in circulerend tumor-DNA (ctDNA). Dat heeft een beperkte sensitiviteit, maar een heel goede specificiteit. Met andere woorden: bij een positieve test is zeker dat de mutatie aanwezig is. Zo niet, dan zal in tweede instantie een biopt moeten worden genomen. In de AURA 3-studie hebben alle deelnemers een biopt gehad. In de fase 1- en 2-studie is T790M ook opgespoord via bepalingen van het ctDNA. De uitkomsten voor ctDNA waren hetzelfde als voor de mensen die een biopt hadden gehad. Vooraf screenen op ctDNA lijkt daardoor afdoende informatie over de T790M-status te bieden bij een positieve bevinding.
Uiteraard spelen ook de kosten een rol. Wanneer osimertinib al in de eerstelijnsbehandeling wordt gegeven en erlotinib en gefitinib helemaal niet meer, dan krijgt de patiënt twee jaar lang een duur medicijn. De eerstegeneratie-EGFR-TKI’s gaan namelijk op afzienbare termijn uit patent. De prijs gaat dan fors omlaag. Ik ben van mening dat eerst aangetoond moet worden dat de progressievrije overleving van osimertinib in de eerste lijn minstens zo goed is als de gecombineerde progressievrije overleving van de oudere middelen plus osimertinib. Als dit zo is, dan is het een goede strategie om direct osimertinib te geven gezien het bijwerkingenprofiel, ook al is dat duur. Belangrijk is wel dat we zicht krijgen in de resistentiemechanismen die ontstaan als je meteen osimertinib gaat geven. Daar weten we nog weinig van. Als dit profiel meer homogeen en targetable is, kan dit een voordeel zijn.
Een belangrijk pluspunt van osimertinib is de werking op hersenmetastasen. Van de huidige EGFR-TKI’s doet osimertinib het veruit het beste in de hersenen. Er is een studie gedaan met dubbele dosering bij patiënten met leptomeningeale metastasen.2 Dit werd goed verdragen.
Bottomline is dat we nu de helft van de longkankerpatiënten met een EGFR-mutatie met EGFR-TKI’s gemiddeld twintig maanden zonder progressie en met een goede levenskwaliteit in leven kunnen houden. ‘Met een tabletje.’ Dat is uniek.
Referenties
1. Ramalingam SS, et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl); abstr TPS8102.
2. Yang JC-H, et al. J Clin Oncol 2016;34 (suppl); abstr 9002.
Drs. Huup Dassen, wetenschapsjournalist. Dit artikel is financieel mogelijk gemaakt door AstraZeneca.
Oncologie Up-to-date 2016 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
