Onderzoek suggereert dat BRAF-, MEK- en immuuncheckpointremmers elkaars werkzaamheid kunnen complementeren. De fase 3-IMspire150-studie laat nu zien dat de toevoeging van atezolizumab aan vemurafenib plus cobimetinib geassocieerd is met een significant verbeterde progressievrije overleving en responsduur bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, BRAFV600-gemuteerd, gevorderd melanoom.1 Daarnaast was de tripelbehandeling verdraagbaar en was het toxiciteitsprofiel in overeenstemming met de bekende profielen van de afzonderlijke middelen, zo liet prof. dr. Grant McArthur (Melbourne, Australië) zien tijdens de AACR 2020 Virtual Annual Meeting I.
Bij patiënten met BRAF-gemuteerd melanoom is behandeling met BRAF- of MEK-remmers geassocieerd met immuunactivering en een goede, maar vaak kortdurende tumorrespons.2 Daarentegen zijn immuuncheckpointremmers geassocieerd met duurzame responsen bij een deel van de patiënten, maar met een lager responspercentage.3
Recentelijk liet een fase 1b-studie bij patiënten met BRAFV600-gemuteerd, gemetastaseerd melanoom zien dat voorbehandeling met BRAF-remmer vemurafenib en MEK-remmer cobimetinib vier weken vóór behandeling met de PD-L1-remmer atezolizumab, vemurafenib plus cobimetinib goed werd verdragen.4 Daarnaast was de behandeling geassocieerd met een objectief responspercentage (ORR) van 72% en duurzame responsen bij 39% van de patiënten.
Naar aanleiding van deze positieve resultaten onderzocht de gerandomiseerde fase 3-IMspire150-studie de uitkomst van drie weken vemurafenib plus cobimetinib en één week vemurafenib gevolgd door vemurafenib, cobimetinib en óf atezolizumab óf placebo bij niet eerder behandelde patiënten met BRAFV600-gemuteerd, gevorderd melanoom. De primaire uitkomstmaat was de onderzoekerbepaalde progressievrije overleving (PFS). Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de ORR, de responsduur (DOR), de algehele overleving (OS) en de toxiciteit.
Verbeterde PFS
Uit de primaire analyse van IMspire150 blijkt dat de toevoeging van atezolizumab aan vemurafenib en cobimetinib geassocieerd was met een significant verbeterde onderzoekerbepaalde PFS. “De mediane PFS was 15,1 maanden in de atezolizumabarm en 10,6 maanden in de placeboarm (HR 0,78; 95% BI 0,63-0,97; p=0,025). Dit PFS-voordeel van atezolizumab werd gevonden in alle onderzochte subgroepen, waaronder die op basis van leeftijd, lactaatdehydrogenaseniveau en markers van ziektelast en -verspreiding. De ORR was 66,3% in de atezolizumabarm en 65,0% in de placeboarm. Verder was de toevoeging van atezolizumab inderdaad geassocieerd met een verwachte verlenging van de tumorrespons. De mediane DOR was 21,0 maanden in de atezolizumabarm en 12,6 maanden in de placeboarm. Verder waren de OS-resultaten nog niet matuur, maar werd de OS ná 24 maanden vastgesteld op 60,4% in de atezolizumabarm en 53,1% in de placeboarm”, aldus Grant McArthur.
In de atezolizumabarm waren de meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen van elke graad diarree (42% versus 46% in de placeboarm), verhoging van creatinekinase in het bloed (51% versus 45%), gewrichtspijn (39% versus 28%) en huiduitslag (39% in beide armen). Behandelingsgerelateerde bijwerkingen die tot stopzetting van de behandeling leidden, kwamen voor bij 12,6% van de patiënten in de atezolizumabarm en 15,7% van de patiënten in de placeboarm.
Referenties
1. McArthur GA, et al. AACR 2020: abstr CT012.
2. Kakadia S, et al. Onco Targets Ther 2018;11:7095-107.
3. Khair DO, et al. Front Immunol 2019;10:453.
4. Sullivan RJ, et al. Nat Med 2019;25:929-35.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
