Tijdens de EAU16 lieten twee expressiestudies zien dat de tegenvallende resultaten met PD-1-/PD-L1-remmers bij het prostaatcarcinoom mogelijk verklaard kunnen worden door de overwegend (zeer) lage expressie van PD-L1 in deze tumoren. Uit de fase 2-IMvigor 210-studie bleek echter dat urotheelcarcinomen van de blaas een beduidend groter aantal PD-L1-positieve cellen bevatten en bovendien een aanzienlijke respons op de PD-L1-remmer atezolizumab vertonen.
De positieve resultaten na behandeling van onder andere melanoom en longkanker met remmers van de immuunsuppressieve receptor programmed death 1 (PD-1) en zijn ligand PD-L1 vormden aanleiding om ook bij urologische tumoren de effectiviteit en veiligheid van deze remmers te onderzoeken. Een rationalevereiste voor activiteit van de remmers van dit immune checkpoint is dat urologische tumoren voldoende PD-L1 tot expressie brengen. Een fase 1-studie, met een klein aantal patiënten met castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC), suggereerde dat deze tumoren geen of een cytoplasmatische expressie van PD-L1 hebben. Echter, een andere studie liet zien dat enzalutamideresistente prostaatcarcinomen PD-L1 juist hoog tot expressie brengen.1,2,3
Om de expressie van PD-L1 door prostaatcarcinomen duidelijker in kaart te brengen analyseerden dr. Yasuhiro Hashimoto (Hirosaki, Japan) en collega’s de expressie van PD-L1-mRNA in cellijnen van prostaat- (n=7) en urotheelcarcinomen (n=18). Daarnaast werd met immunohistochemisch onderzoek de expressie van PD-L1-eiwit in 110 primaire prostaatcarcinomen bepaald. De resultaten lieten zien dat de expressie van PD-L1-mRNA in de cellijnen van urotheelcarcinomen significant hoger was dan in die van prostaatcarcinomen.4 Bovendien vertoonden slechts twee van de 110 primaire prostaatcarcinomen een hoge PD-L1-expressie. Opvallend was wel dat juist deze twee carcinomen deel uitmaakten van de enige drie gemetastaseerde prostaatcarcinomen.
PD-L1-expressie in CRPC
Een studie van dr. Christian Fankhauser (Zürich, Zwitserland) en collega’s liet ook zien dat prostaatcarcinomen overwegend weinig PD-L1 tot expressie brengen. “Twee van de drie prostaatcarcinoomcellijnen en slechts vijf van de 80 CRPC’s (6%) waren positief voor PD-L1. 5 Expressie in de CRPC’s was niet gecorreleerd aan het type behandeling. Daarnaast werd in geen van de 96 gelokaliseerde prostaatcarcinomen en 70 monsters van benigne prostaathyperplasie expressie van PD-L1 gedetecteerd”, aldus Fankhauser.
Tezamen suggereren deze resultaten dat PD-L1 over het algemeen niet tot expressie komt in gelokaliseerde prostaatcarcinomen en beperkt in castratieresistente en/of gemetastaseerde prostaatcarcinomen. Dit expressiepatroon zou het gebrek aan respons op PD-1-remmers bij de kleine groep onderzochte CRPC-patiënten kunnen verklaren.1,2 Wel suggereert de hogere PD-L1-expressie in urotheelcarcinomen van de blaas een grotere kans op succes bij dit type tumoren.
Remming PD-L1 bij mUC
Immunohistochemische kleuring van 280 hoogrisico-urotheelcarcinomen van de blaas detecteerde een relevante hoeveelheid PD-L1 in 7% van de pTa, in 16% van de pT1, in 23% van de pT2, in 30% van de pT3/4 en in 45% van de carcinoma in situ.6 Hierbij bleek de PD-L1-expressie significant geassocieerd met hooggradige tumoren en infiltratie van de tumor door mononucleaire cellen.
Op basis van de aanzienlijke expressie van PD-L1 in urotheelcarcinomen evalueerde men in een aantal klinische studies de uitkomst van PD-1-/PD-L1-remmers bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom (mUC). Zo bleek recentelijk uit de eerste resultaten van de fase 2-IMvigor 210-studie dat het PD-L1-blokkerende atezolizumab geassocieerd is met een aanzienlijke respons en gunstige progressievrije overleving bij mUC-patiënten die eerder progressie vertoonden na platinumbevattende chemotherapie.7 Daarnaast suggereerden de resultaten dat de respons en overleving gecorreleerd waren aan de hoeveelheid PD-L1-positieve immuuncellen (IC) in de tumor.
Update IMvigor 210
Tijdens de EAU16 presenteerden internist-oncoloog dr. Michiel van der Heijden (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) en collega’s een update van de IMvigor 210-studie. Een onafhankelijke beoordelingscommissie stelde vast dat atezolizumab was geassocieerd met een totaleresponspercentage (ORR) van 15% en een completeresponspercentage (CR) van 5%.8,9 In subgroepen, gebaseerd op de hoeveelheid PD-L1-positieve tumorinfiltrerende immuuncellen, nam de ORR toe van 8% bij patiënten met géén tot zeer weinig PD-L1-positieve cellen (IC0) tot 26% bij patiënten met relatief veel van deze cellen (IC2/3). Tegelijkertijd nam in deze groepen het CR toe van 2 tot 11%. De responsen waren bovendien duurzaam en de mediane duur van de respons werd in geen van de subgroepen bereikt. De mediane overleving (OS) was 11,4 maanden in de IC2/3-groep en 6,7 maanden in de IC0/1-groep. Daarnaast werd atezolizumab goed verdragen en had de remmer een gunstig toxiciteitsprofiel.
De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren van graad 1 of 2 en geen van de patiënten overleed ten gevolge van de behandeling. De meest voorkomende behandelingsgerelateerde graad 3- tot 4-bijwerking was vermoeidheid (2%). Immuungemedieerde graad 3- tot 4-bijwerkingen werden bij 5% van de patiënten vastgesteld.
Op basis van de resultaten van de IMvigor 210-studie verleende de FDA afgelopen maart een priority review aan atezolizumab voor de behandeling van lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom na progressie op platinumbevattende chemotherapie. In 2014 werd atezolizumab reeds door de FDA aangemerkt als breaktrough therapy voor de behandeling van patiënten met PD-L1-positieve mUC. Momenteel worden in een gerandomiseerde fase 3-studie de effectiviteit en veiligheid van atezolizumab versus chemotherapie onderzocht bij patiënten met mUC.
Atezolizumab na cystectomie
Op grond van bovenstaande positieve resultaten onderzoekt de gerandomiseerde fase 3 IMvigor 010-studie momenteel de meerwaarde van atezolizumab na cystectomie. In deze studie zal men de effectiviteit en veiligheid van atezolizumab versus observatie als adjuvante therapie bij patiënten met PD-L1-positieve, spierinvasieve blaaskanker en een hoog risico op een recidief na radicale cystectomie onderzoeken.10 De primaire uitkomstmaat is de ziektevrije overleving en secundaire uitkomstmaten zijn onder andere de OS, ziektespecifieke overleving en veiligheid. In de studie zal men rond de 440 patiënten uit 23 landen includeren.
Referenties
1. Brahmer JR, et al. J Clin Oncol 2010;28:3167-75.
2. Topalian SL, et al. N Engl J Med 2012;366:2443-54.
3. Bishop JL, et al. Oncotarget 2015;6:234-42.
4. Hashimoto Y, et al. EAU 2016; abstr 255.
5. Fankhauser C, et al. EAU 2016; abstr 1075.
6. Inman BA, et al. Cancer 2007;109:1499-505.
7. Rosenberg J, et al. ECC 2015; abstr 21LBA.
8. Van der Heijden MS, et al. EAU 2016; abstr 1142.
9. Rosenberg JE, et al. Lancet. 2016 Mar 4. [Epub ahead of print]
10. Castellano D, et al. EAU 2016; abstr 1143.
Dr. Robbert van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2016 vol 7 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
