De combinatie quizartinib, venetoclax en decitabine is veilig en actief bij zowel nieuw-gediagnosticeerde als uitgebreid voorbehandelde patiënten met FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemie. Dit blijkt uit een fase 1/2-studie, waarvan dr. Musa Yilmaz (Houston, Verenigde Staten) de resultaten presenteerde tijdens de 65e ASH Annual Meeting.
FLT3-mutaties komen voor bij ongeveer 20-30% van de patiënten met acute myeloïde leukemie (AML), en zijn geassocieerd met een slechte overleving. FLT3-remmers in combinatie met intensieve chemotherapie hebben de uitkomsten van jongere volwassenen met FLT3-gemuteerde AML verbeterd, maar oudere of niet-fitte patiënten hebben nog steeds slechte uitkomsten. In preklinische studies gaf de combinatie van de FLT3-remmer quizartinib met de BCL2-remmer venetoclax een synergistisch effect, wat de rationale vormde voor een fase 1/2-studie.
In deze studie werden patiënten met FLT3-gemuteerde AML, zowel in de eerste lijn als in de recidief/refractaire (R/R) setting, behandeld met de tripletcombinatie quizartinib, venetoclax en decitabine.
In fase 1 resulteerde behandeling met 30 mg quizartinib niet in dosisbeperkende toxiciteit, maar beide patiënten die 40 mg quizartinib kregen vertoonden graad 4-myelosuppressie. Daarom werd 30 mg gekozen als aanbevolen fase 2-dosering.
Recidief/refractaire setting
In het R/R-cohort werden in totaal 43 patiënten geïncludeerd. Deze waren uitgebreid behandeld met mediaan drie eerdere therapielijnen, waaronder de combinatie van venetoclax met een hypomethylerend middel (HMA), en de FLT3-remmer gilteritinib.
Behandeling met quizartinib, venetoclax en decitabine resulteerde in een samengesteld complete-remissiepercentage (CRc) van 65%, waarvan 12% complete remissie (CR) en 19% complete remissie met incompleet hematologisch herstel. Op dag veertien vertoonde 42% van de patiënten morfologische remissie (≤5% blasten in het beenmerg). Negatieve meetbare restziekte (MRD) bepaald met flowcytometrie of FLT3-PCR werd gezien bij respectievelijk 30% en 36% van de patiënten. Zeventien patiënten (40%) konden doorgaan naar allogene stamceltransplantatie. “Patiënten die eerder waren behandeld met gilteritinib hadden een vergelijkbare CRc van 63%”, merkte Yilmaz op.
De mediane algehele overleving (OS) in het R/R-cohort was 7,5 maanden. Responders hadden een significant langere mediane OS dan non-responders (8,1 versus 5,4 maanden; p=0,007). Daarbij hadden patiënten die een CR bereikten de langste mediane OS (19,0 maanden). Patiënten die niet eerder waren behandeld met venetoclax + HMA hadden een significant langere OS dan patiënten die daar wel eerder mee waren behandeld (11,1 versus 5,6 maanden; p=0,010).
Frontlinesetting
Alle nieuw-gediagnosticeerde patiënten (n=14) vertoonden een respons, van wie 79% een CR. Ook vertoonden alle patiënten een morfologische respons op dag veertien. MRD-negativiteit bepaald met flowcytometrie of FLT3-PCR werd gezien bij respectievelijk 75% en 86% van de patiënten. Vier patiënten (19%) konden succesvol doorgaan naar een allogene stamceltransplantatie. De mediane OS werd in dit cohort niet bereikt. Bij de laatste follow-up zijn vier patiënten overleden, waarvan twee na een recidief. De tien overige patiënten zijn allen nog in CR.
“Onze analyse laat zien dat de tripletcombinatie veilig kan worden toegediend”, aldus Yilmaz. QTcF-prolongatie van graad 3 werd bij slechts één patiënt gezien. Febriele neutropenie en infecties waren de vaakst voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger. Verlengde myelosuppressie kwam vaak voor, maar reductie van de toediening van venetoclax en quizartinib tot veertien dagen zorgde voor een sneller herstel van het aantal neutrofielen. Yilmaz: “De inclusie in deze studie gaat door en uitbreidingsplannen zijn in de maak.”
Referentie
1. Yilmaz M, et al. ASH 2023; abstr 158.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Dave de Leeuw, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Hoewel nog niet direct practice-changing, komen er op het gebied van acute myeloïde leukemie (AML) een aantal interessante middelen aan. Eén daarvan is de menin-remmer revumenib, die in de fase 2-Augment-101-studie werd onderzocht bij zowel kinderen als volwassenen met een KMT2A-(voorheen MLL-)herschikking in de recidief/refractaire setting.1 Met alleen revumenib-monotherapie werd in deze groep 23% complete remissie bereikt, waarbij een groot deel ook negatief was voor meetbare restziekte (MRD). Dat is veelbelovend. Mogelijk kunnen in de toekomst met combinatietherapie nog betere resultaten worden behaald.
Tripletcombinaties zullen uiteindelijk waarschijnlijk de toekomst gaan vormen, al zijn de meeste studies hiermee nog in een vroege fase. Dit zijn combinaties van een hypomethylerend middel en venetoclax met daaraan toegevoegd een derde middel. Interessant is een fase 1/2-studie waarin quizartinib werd gecombineerd met intraveneus decitabine en venetoclax voor patiënten met FLT3-ITD-AML.2 Dit betrof zowel patiënten met gerecidiveerde of refractaire ziekte als niet-fitte patiënten met nieuw-gediagnosticeerde ziekte. Met deze tripletcombinatie bereikte 100% van de patiënten in de frontlinesetting complete remissie (CR) of CR met incompleet herstel van het bloedbeeld (CRi), en de meesten van hen waren ook MRD-negatief. De toxiciteit was goed hanteerbaar, maar hoe dit uitpakt in de praktijk zal nog moeten blijken. Een combinatie van drie middelen zal doorgaans meer toxiciteit geven dan twee middelen, dus mogelijk is zo’n tripletcombinatie toch intensiever dan we denken.
Een andere toekomstige ontwikkeling is te verwachten van immunotherapie voor patiënten die MRD-positief zijn. De ADVANCE-II-studie die Arjan van de Loosdrecht presenteerde is een heel mooi proof-of-concept.3 Hij ontwikkelde een dendritische-celvaccin uit een leukemiecel, die naast bekende ook allerlei onbekende leukemie-antigenen presenteert aan de T-cellen. Daarmee bereikt hij een immuunrespons bij patiënten die MRD-positief zijn, waarvan een deel converteert naar MRD-negativiteit. De mensen die een respons vertonen hebben ook een goede overleving. Het gaat nog om een kleine groep, maar het is een heel mooi resultaat waarmee hij dit van bench naar bedside heeft gebracht.
Een immunotherapiebenadering, of het nu met een vaccin, bispecifiek antilichaam of NK-cellen is, werkt waarschijnlijk het beste op het moment dat er weinig ziekte is. Dit soort therapieën lijken dus in het bijzonder geschikt voor patiënten met MRD. Er lopen momenteel meerdere van dit soort studies, maar deze zijn allemaal nog in een vroege fase.
Referenties
1. Aldoss I, et al. ASH 2023; abstr LBA-5.
2. Yilmaz M, et al. ASH 2023; abstr 158.
3. Van de Loosdrecht AA, et al. ASH 2023; abstr 769.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Dave de Leeuw naast bovenstaande studies ook venetoclax-bevattende inductietherapie als alternatief voor intensieve 7+3-chemotherapie, real-worlddata met venetoclax + azacitidine, en een studie met een tripletcombinatie van decitabine, venetoclax en enasidenib of ivosidenib. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts