ASH23 - Toevoeging isatuximab aan KRd leidt vaker tot MRD-negativiteit bij NDMM

Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de 65e ASH Annual Meeting werden veelbelovende resultaten gepresenteerd op het gebied van de behandeling van multipel myeloom (MM). In een aantal gevallen kwamen deze resultaten tot stand door een aanzienlijke Nederlandse inbreng. Bijvoorbeeld in het geval van de PERSEUS-studie, waarvan de resultaten werden gepresenteerd door prof. dr. Pieter Sonneveld (Erasmus MC, Rotterdam). In deze fase 3-studie werd onderzocht wat de meerwaarde is als daratumumab (D) zowel wordt toegevoegd aan inductie- en consolidatietherapie met bortezomib, lenalidomide en dexamethason (VRd) als aan de onderhoudsbehandeling met lenalidomide (R), bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM) die worden behandeld met een autologe stamceltransplantatie (ASCT). In de controlearm werd dus in het gehele traject geen daratumumab toegevoegd, zowel niet aan de inductie-, consolidatie- en onderhoudstherapie. Bij patiënten die na twee jaar onderhoudsbehandeling met Dara-R een complete respons of beter hadden en gedurende minimaal twaalf maanden geen meetbare restziekte (MRD), bestond de mogelijkheid om met daratumumab te stoppen en alleen R te continueren.
Uit de resultaten bleek dat na vier jaar slechts 16% van de patiënten in de D-VRd-arm progressieve ziekte had of was overleden.1,2 Na vier jaar was de progressievrije overleving (PFS), de primaire uitkomstmaat van de studie, dus 84,3% in de D-VRd-arm en 67,7% in de VRd-arm (HR 0,42; 95% BI 0,30-0,59; p<0,0001). Dit PFS-voordeel van D-VRd werd in alle subgroepen gezien, waaronder bij patiënten met een hoog cytogenetisch risico, behalve bij patiënten van 65 jaar en ouder. Het is niet precies duidelijk wat ten grondslag lag aan deze laatstgenoemde bevinding. Verder was 64,8% van de patiënten in de D-VRd-arm MRD-negatief gedurende minimaal twaalf maanden (sustained MRD negativity) vergeleken met 29,7% van de patiënten in de VRd-arm (p<0,0001). Hierdoor kon bij 64% van de patiënten de onderhoudsbehandeling met daratumumab worden gestaakt en alleen voortgegaan met lenalidomide. Een belangrijke vraag die nog beantwoord moet worden is of de toevoeging van daratumumab aan VRd ook geassocieerd is met een betere algehele overleving (OS). Verder betrof deze analyse met name de fase voor de onderhoudsfase en het is dus nog niet bekend wat er gebeurt na het staken van de daratumumabonderhoudstherapie bij sustained MRD negativity. Met andere woorden, is daratumumab in de onderhoudsfase nodig nadat het in de inductie- en consolidatiefase wordt toegevoegd? En zo ja, hoe lang? Gezien het feit dat er geen tweede randomisatie plaatsvond voor de onderhoudsfase, zal deze vraag helaas niet goed beantwoord kunnen worden.
In de fase 3-IsKia-studie werd de uitkomst onderzocht van inductie- en consolidatietherapie met isatuximab (Isa) in combinatie met carfilzomib, lenalidomide en dexamethason (KRd) versus KRd alleen bij patiënten met NDMM die met ASCT worden behandeld.3 De consolidatiefase was in deze studie lang; na vier standaard gedoseerde kuren werden nog twaalf consolidatiekuren met (Isa)KRd in een lagere dosering gegeven. Opvallend is dat in deze studie, waaraan ook een aantal Nederlandse centra deelnamen, de primaire uitkomstmaat MRD-negativiteit (<10-5) na de consolidatiefase is en dat de behandelingen in beide armen in Europa experimenteel zijn en niet worden vergeleken met de huidige standaardbehandeling met VRd als backbone. Toch is er van de studie te leren voor de huidige praktijk. Uit de resultaten blijkt namelijk niet alleen dat de toevoeging van isatuximab aan KRd geassocieerd was met een significante verbetering in de MRD-negativiteit; in de Isa-KRd- en KRd-arm was respectievelijk 77% en 67% MRD-negatief bij een drempelwaarde van 10-5 en 67% en 48% bij een drempelwaarde van 10-6. Tevens werd gevonden dat ook de kleine groep patiënten met een ultrahoog risico (minimaal twee cytogenetische afwijkingen) een evident voordeel hadden bij Isa-KRd ten opzichte van KRd (OR 9,05 versus KRd voor MRD 10-6). Intensieve en langdurige behandeling lijkt dus een goede optie voor deze hoogrisicopatiëntengroep, hetgeen ook al eerder uit de CONCEPT- en de OPTIMUM-studies bleek.
Interessante resultaten bij patiënten die niet voor transplantatie in aanmerking kwamen werden gepresenteerd door Febe Smits, MSc (Amsterdam UMC). Zij liet zien dat de mate van kwetsbaarheid bij patiënten met NDMM– een predictieve factor bij MM – tijdens behandeling niet statisch is, maar kan veranderen.4 Analyse van de HOVON 143-studie toonde dat 15% van de intermediair fitte patiënten fitter werd en 13% minder fit door behandeling met ixazomib, daratumumab en dexamethason gevolgd door een tweejarige onderhoudsbehandeling. Bij kwetsbare patiënten was dit respectievelijk 40 en 17%. Bovendien bleek dat een dynamische versus eenmalige bepaling van de kwetsbaarheid geassocieerd was met een nauwkeurigere voorspelling van de vroege mortaliteit, PFS2 en OS. Deze dynamische bepaling lijkt dus de mogelijkheid te bieden om de behandeling aan te passen op grond van een veranderde kwetsbaarheid en zo hopelijk in de toekomst minder patiënten over of onder te behandelen. Of aanpassen de uitkomst verbetert, zal binnenkort uit de Engelse Fitness-studie duidelijk worden.
In de setting van gerecidiveerd of refractair multipel myeloom (RRMM) werden interessante resultaten gepresenteerd van de MonumenTAL-1-studie. Eerdere resultaten van deze fase 1/2-studie hadden laten zien dat het GPRC5D- en CD3-specifieke antilichaam talquetamab geassocieerd was met een respons bij maar liefst 64 tot 70% van uitgebreid voorbehandelde patiënten met RRMM.5 Wel had talquetamab relatief veel on-target/off-tumor-bijwerkingen, waaronder toxiciteit van de huid en nagels, en smaakveranderingen, waardoor de eetlust sterk verminderde. Daarom werd onderzocht wat het effect was van verlaging van de dosis dan wel vermindering van de behandelfrequentie. Uit zowel retro- als prospectieve analyses bleek dat dosisreductie vergeleken met de standaarddosering geassocieerd was met een vergelijkbare werkzaamheid, maar beduidend minder bijwerkingen, van met name huiduitslag en andere huidtoxiciteit alsmede orale toxicteit.6 Bij een kleiner aantal patiënten werd verbetering van de nageltoxiciteit en het gewicht gezien. Tevens nam bij sommige patiënten het gewicht nog af. Wat daar de oorzaak van was is nog onbekend, evenals of het met langere follow-up wellicht toch toe zal nemen. Deze resultaten bieden nieuwe en relevante inzichten voor de klinische praktijk, maar een langere follow-up moet uitwijzen of het veilig is.

Referenties
1. Sonneveld P, et al. ASH 2023; abstr LBA-1.
2. Sonneveld P, et al. N Engl J Med 2023 Dec 12. doi: 10.1056/NEJMoa2312054. Epub ahead of print.
3. Gay F, et al. ASH 2023; abstr 4.
4. Smits F, et al. ASH 2023: abstr 342.
5. Chari A, et al. N Engl J Med 2022;387:2232-44.
6. Chari A, et al. ASH 2023: abstr 1010.

In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Sonja Zweegman naast bovenstaande studieresultaten onder andere ook die van de CARTITUDE-2- en KarMMa-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts