Bij patiënten met grootcellig B-cellymfoom en een eerste recidief of progressie die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie gaf toevoeging van nivolumab aan chemo-immunotherapie geen verbetering van de progressievrije overleving. Nivolumab lijkt echter wel de effectiviteit van vervolgbehandelingen te verhogen. Dat blijkt uit de interimanalyse van de NIVEAU-studie, die dr. Gerhard Held (Kaiserslautern, Duitsland) presenteerde tijdens de 65e ASH Annual Meeting.
Patiënten met gerecidiveerd of refractair grootcellig B-cellymfoom (R/R LBCL) na eerstelijnsbehandeling die niet in aanmerking komen voor hoge-dosischemotherapie en stamceltransplantatie (HDCT/HSCT) hebben beperkte behandelopties en slechte uitkomsten. Tot nu toe worden deze patiënten vaak behandeld met een combinatie van rituximab, gemcitabine en oxaliplatine (R-GemOx). Omdat immuuncheckpointremmers de effectiviteit van chemotherapie kunnen verbeteren, werd in de NIVEAU-studie de toevoeging van nivolumab aan R-GemOx onderzocht.1
NIVEAU-studie
In de fase 3-NIVEAU-studie werden 178 patiënten met LBCL en een eerste recidief of progressie, die niet in aanmerking kwamen voor HDCT/HSCT, gerandomiseerd tussen R-GemOx alleen en R-GemOx in combinatie met nivolumab, gevolgd door consolidatietherapie met nivolumab tot in totaal een jaar. De progressievrije overleving (PFS) na een jaar vormde de primaire uitkomstmaat. De mediane leeftijd van de patiënten was 76 jaar, 62% had hoog-risicoziekte (IPI-score 3-5), 37% was refractair voor de eerstelijnsbehandeling en 58% ontwikkelde een recidief binnen een jaar na de eerstelijnsbehandeling.
Geen verschil in PFS
Bij de eerste interimanalyse, met een mediane observatietijd van 21 maanden, was de éénjaars-PFS 28% in de R-GemOx-arm en 20% in de R-GemOx + nivolumab-arm, een niet-significant verschil (p=0,827). “Ook na twee jaar was er geen verschil in PFS, 15% in beide armen, dus de prognose van deze patiënten is erg slecht”, zei Gerhard Held. Omdat de kans erg klein was om na inclusie van het geplande aantal patiënten alsnog een verschil te zien, werd de inclusie gestopt.
Het objectieve responspercentage was 34% in beide armen, met respectievelijk 20% en 22% complete respons in de standaard- en experimentele arm. “De helft van de patiënten vertoonde progressie onder de behandeling”, merkte Held op. Ook was er geen verschil in de gebeurtenisvrije overleving.
Trend naar betere overleving
“Er was echter een trend naar een betere algehele overleving (OS) in de experimentele arm. Na een jaar was het verschil 10%: 48% in de standaardarm versus 58% in de experimentele arm (p=0,126). Dit verschil hield aan na twee jaar: 34% versus 43%.” Een analyse van de OS na een PFS-event liet wel een significant betere OS zien na behandeling met R-GemOx + nivolumab (p=0,010).
De betere OS na een PFS-event zou kunnen komen door een verschil in effectiviteit van vervolgbehandelingen. Van de 129 patiënten met progressie of een recidief ontvingen 102 een volgende behandeling. Er was geen verschil in de soort behandeling die patiënten kregen. Onder patiënten die een vervolgbehandeling kregen was de OS significant beter in de R-GemOx + nivolumab-groep dan in de Gem-Ox-groep (HR 0,39; p=0,039). Het grootste voordeel was zichtbaar bij patiënten die radiotherapie kregen.
In de experimentele arm was een lichte toename zichtbaar van het aantal bijwerkingen van graad 3-5, met name hematologische en gastro-intestinale bijwerkingen en infecties. “Toevoeging van nivolumab leidt niet tot een relevante verhoging van de toxiciteit”, aldus Held.
“De significant betere overleving in een subgroep van patiënten met een tweede recidief of progressie suggereert dat nivolumab de effectiviteit van vervolgbehandelingen verhoogt. Deze bevindingen zullen bevestigd moeten worden in de finale analyse.”
Referentie
1. Held G, et al. ASH 2023; abstr 435.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Martine Chamuleau, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
De SYMPATICO-studie, met Nederlandse inbreng van dr. Tom van Meerten, was een studie bij patiënten met gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom die één tot vijf lijnen voorbehandeling gehad mochten hebben.1 De combinatie ibrutinib + venetoclax werd vergeleken met ibrutinib + placebo. In de groep die ibrutinib met venetoclax kreeg was het completeremissiepercentage hoger: 54% vergeleken met 32% in de groep die ibrutinib met placebo kreeg. De mediane progressievrije overleving (PFS), de primaire uitkomstmaat, was 32 versus 22 maanden (HR 0,65; p=0,005). Met de huidige follow-up was het verschil in algehele overleving (OS) niet significant. De tijd tot volgende behandeling was wel significant verschillend. Je verlengt dus de PFS en het behandelingsvrije interval, maar de OS wordt nog niet verbeterd. Het is duidelijk een effectieve combinatie, maar niet zonder extra bijwerkingen, dus is het de vraag of we dit nu al moeten toepassen.
Vorig jaar waren er positieve studies met CAR-T-celtherapie versus stamceltransplantatie in de tweede lijn bij diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), en twee van de producten uit deze studies bevinden zich momenteel in de sluis. Nu werden data gebracht uit de PILOT-studie, waarin patiënten die niet in aanmerking kwamen voor transplantatie in de tweede lijn behandeld zijn met lisocabtagene maraleucel (liso-cel), een CAR-T-celproduct.2 De respons was heel goed, met 80% objectieve respons, 54% complete remissie en een mediane responsduur van 23 maanden. Dat is niet veel slechter dan in de patiëntengroep die wel in aanmerking kwam voor transplantatie, en dus fitter was. Wel kwam in deze groep vaker immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom voor. Liso-cel lijkt door deze kwetsbare patiënten beter te verdragen dan bijvoorbeeld axicabtagene ciloleucel, blijkt uit meerdere studies.
In de fase 3-NIVEAU-studie, waaraan ook de HOVON (hoofdonderzoeker dr. Sanne Tonino) heeft meegedaan, werd bekeken of toevoeging van de checkpointremmer nivolumab in de tweede lijn de overleving van kwetsbare patiënten met recidief grootcellig B-cellymfoom zou kunnen verbeteren.3 Dat bleek helaas niet zo te zijn. Er was wel een trend naar een betere overleving, maar die was niet significant. Interessant was dat patiënten die nivolumab hadden gekregen, het wel duidelijk beter deden op een volgende behandeling dan patiënten die geen nivolumab hadden gekregen. Het is voor te stellen dat dit soort checkpointremmer het immuunsysteem op een bepaalde manier triggert, waarmee je een betere respons op een volgende behandeling kunt induceren.
Patiënten ouder dan 60 jaar met gevorderd hodgkinlymfoom zijn vaak lastig te behandelen, omdat de meeste behandelingen behoorlijk toxisch zijn. Een welkome aanvulling was de analyse van deze subgroep patiënten van de fase 3-S1826-studie.4 Behandeling met nivolumab-AVD resulteerde in een significant betere overleving en significant minder toxiciteit dan behandeling met brentuximab-AVD. Er was duidelijk minder neuropathie (66% versus 31%). Wel waren er meer auto-immuunfenomenen, waaronder hypothyreoïdie, wat over het algemeen goed te managen is. Voor de oudere patiënt kan dit mogelijk een waardevol regime worden.
Referenties
1. Wang M, et al. ASH 2023; abstr LBA-2.
2. Sehgal AR, et al. ASH 2023; abstr 105.
3. Held G, et al. ASH 2023; abstr 435.
4. Rutherford SC, et al. ASH 2023; abstr 181.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Martine Chamuleau naast bovenstaande studies ook een fase 3-studie met ibrutinib bij gevorderd DLBCL, ontwikkelingen op het gebied van ctDNA-analyse en bispecifieke antilichamen, een studie naar de waarde van vitamine D bij indolent non-hodgkinlymfoom en een retrospectieve studie naar MYC en BCL6 double-hit lymfoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts