Een geïndividualiseerde behandeling met ibrutinib-venetoclax op geleide van meetbare restziekte geeft een significant betere progressievrije en algehele overleving dan een behandeling met FCR bij patiënten met voorheen onbehandelde chronische lymfatische leukemie. “Het voordeel van ibrutinib-venetoclax was bijzonder duidelijk bij patiënten met ongemuteerd IGHV of een deletie van 11q, maar werd ook in andere biologische subgroepen gezien”, zei prof. dr. Peter Hillmen (Leeds, Verenigd Koninkrijk), die deze resultaten van de FLAIR-studie tijdens de 65e ASH Annual Meeting presenteerde.
De FLAIR is een adaptieve studie voor patiënten met nog niet eerder behandelde chronische lymfatische leukemie (CLL) waarin verschillende regimes vergeleken worden met FCR. Peter Hillmen presenteerde de resultaten van de vergelijking ibrutinib-venetoclax (I+V) versus FCR.1 “Aan de basis van de FLAIR-studie staat het gegeven dat de aanwezigheid van meetbare restziekte (MRD) een belangrijke prognostische factor is bij CLL”, zei hij. De studie is dan ook opgezet om de behandeling voor alle patiënten die I+V ontvangen te optimaliseren, op geleide van MRD. “We proberen hierbij patiënten onder de mogelijk curatieve grens te krijgen, waarbij er nauwelijks nog CLL-cellen in het bloed aanwezig zijn”, legde Hillmen uit. “Maar we kunnen restziekte niet meer meten onder een grens van <0,01% CLL-cellen. Daarom is besloten de behandelduur te verdubbelen voor patiënten in de I+V-groep die MRD-negatief waren (waarbij gerekend werd vanaf de start van de behandeling tot het eerste moment van MRD-negativiteit). Daarna werd de behandeling gestopt. Dus patiënten die na twaalf maanden MRD-negatief waren, werden in totaal 24 maanden behandeld. Vanwege de accumulatie van toxiciteit bij een behandeling met FCR werd dit regime gedurende maximaal zes cycli gegeven. De primaire uitkomstmaat van de studie was de progressievrije overleving (PFS).
Significant betere PFS
In totaal werden 523 patiënten met nieuw-gediagnosticeerde CLL gerandomiseerd naar I+V of FCR. In de I+V-groep kon 49,9% van de patiënten na 27 maanden de behandeling volgens protocol stoppen, 63,1% na 39 maanden en 72,9% na 51 maanden. Met een mediane follow-up van 43,7 maanden gaf de behandeling met I+V een significante verbetering van de PFS ten opzichte van FCR (HR 0,13; 95% BI 0,07-0,24; p <0,0001). “Na drie jaar had 23,3% van de patiënten in de FCR-groep progressie versus slechts 2,8% van de patiënten in de I+V-groep.” Ook wat betreft de algehele overleving (OS) werd er een voordeel gezien voor I+V versus FCR (HR 0,31; 95% BI 0,15-0,67; p<0,005). “Na drie jaar was 7% van de patiënten in de FCR-groep overleden en 2% in de I+V-groep.”
IGHV-ongemuteerd
De impact op de PFS en OS was het duidelijkst in het IGHV-ongemuteerde cohort en ook bij patiënten met een 11q-deletie, trisomie 12, normaal karyotype en een 13q-deletie werd een PFS-voordeel gezien met I+V. De combinatie van I+V werd goed verdragen; er werden geen onverwachte bijwerkingen gerapporteerd. “We zagen met I+V wel meer cardiale toxiciteit”, zei Hillmen (10,7% versus 0,4% met FCR). Hij concludeerde dat een behandeling met I+V op geleide van MRD de PFS en OS bij nieuw-gediagnosticeerde CLL-patiënten significant verbeterde ten opzichte van FCR. “Deze studie ondersteunt het gebruik van MRD om de behandeluitkomsten voor CLL-patiënten te optimaliseren”, aldus Hillmen. De resultaten van deze studie zijn gelijktijdig met de presentatie tijdens de ASH Annual Meeting gepubliceerd in The New England Journal of Medicine.2
Referenties
1. Hillmen P, et al. ASH 2023; abstr 631.
2. Munir T, et al. N Engl J Med 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2310063.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de 65e ASH Annual Meeting werden tal van studies gepresenteerd op het gebied van de diagnostiek en behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL). Bijvoorbeeld van de gerandomiseerde, open-label fase 3-FLAIR-studie, waarin bij patiënten met CLL verschillende experimentele eerstelijnsbehandelingen worden vergeleken met standaardbehandeling met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab (FCR). Hiertoe wordt FCR voor maximaal zes cycli gegeven en de experimentele behandeling – ibrutinib plus venetoclax in de huidige analyse – voor het dubbele van de tijd die nodig is voordat patiënten in hun bloed en beenmerg geen meetbare restziekte (MRD) meer hebben. In deze studie kwam het erop neer dat bij 50% van de patiënten ibrutinib/venetoclax na 27 maanden werd gestopt, bij 63,1% na 39 maanden en bij 72,9% na 51 maanden.1,2 Bij een klein deel van de patiënten werd de behandeling niet gestopt, omdat er ook na lange tijd nog meetbare restziekte aanwezig was. Uit de resultaten bleek dat de progressievrije overleving (PFS), de primaire uitkomstmaat, na drie jaar 76,8% was met FCR en 97,2% met ibrutinib/venetoclax (HR 0,13; 95% BI 0,07-0,24; p<0,0001), een indrukwekkend resultaat. Even indrukwekkend was dat ibrutinib/venetoclax geassocieerd was met een significant betere algehele overleving (HR 0,31; 95% BI 0,15-0,67; p<0,005). Opvallend is dat de patiënten met een ongemuteerd IGHV (zware-keten B-celreceptor) duidelijk profiteren van ibrutinib/venetoclax, terwijl er geen duidelijke verschillen zijn qua PFS en OS bij patiënten met een gemuteerd IGHV. Tegelijkertijd viel de toxiciteit van ibrutinib/venetoclax mee. Hartdood of plotseling, onverklaard overlijden kwamen voor bij drie en acht patiënten in respectievelijk de ibrutinib/venetoclax- en FCR-arm. Respectievelijk drie en tien patiënten overleden door infecties en één en acht patiënten kregen myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie als secundaire maligniteit.
Interessante studieresultaten kwamen ook van de TRANSCEND CLL 004-studie. In deze fase 1/2-studie worden patiënten met gerecidiveerde of refractaire CLL behandeld met de chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie lisocabtagene maraleucel (liso-cel). Tijdens de ASH Annual Meeting werd de uitkomst gepresenteerd van deze therapie bij patiënten die refractair zijn voor zowel BTK- als BCL2-remmers, een populatie met een zeer slechte prognose waarvoor dringend een effectieve behandeling nodig is. Uit de resultaten bleek dat liso-cel in deze populatie geassocieerd was met een complete respons (CR) en al dan niet compleet hematologisch herstel bij ongeveer 20% van de patiënten.3 Ook werd getoond dat het behalen van een diepe respons een voorwaarde is voor langdurige ziektevrije overleving. Belangrijke vragen zijn nu waarom een minderheid van de patiënten een CR krijgt en of er biomarkers zijn die de respons op deze CAR-T-celtherapie kunnen voorspellen.
Verder werden veelbelovende resultaten gepresenteerd van pirtobrutinib, een niet-covalente BTK-remmer die ook actief is tegen BTK-eiwitten die door mutaties resistent werden tegen covalente BTK-remmers, zoals ibrutinib en acalabrutinib. In de fase 1/2-BRUIN-studie werd de uitkomst van pirtobrutinib onderzocht bij patiënten met CLL die eerder behandeld werden met een covalente BTK-remmer. De resultaten laten zien dat pirtobrutinib in de totale populatie geassocieerd was met een objectief responspercentage van 81,6% en een mediane PFS van 19,4 maanden.4 Voor deze patiëntengroep is dit een waardevolle uitkomst, met name omdat de bijwerkingen van pirtobrutinib meevallen. Aan de andere kant tonen deze data dat ook tegen niet-covalente BTK-remmers resistentie optreedt.
Referenties
1. Hillmen P, et al. ASH 2023; abstr 631.
2. Hillmen P, et al. N Engl J Med 2023 Dec 10; DOI: 10.1056/NEJMoa2310063.
3. Siddiqi T, et al. ASH 2023; abstr 330.
4. Woyach JA, et al. ASH 2023; abstr 325.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Arnon Kater naast bovenstaande studieresultaten ook die van een fase 1/2-studie naar combinatiebehandeling met sonrotoclax en zanubrutinib bij patiënten met niet eerder behandelde CLL of kleincellig lymfocytair lymfoom. Verder bediscussieert hij onder andere de waarde van MRD om de behandelduur te bepalen, het effect van de behandelduur op het risico op resistentie, toxiciteit en secundaire maligniteiten en de waarde van studies met een langere follow-up dan vijf jaar.
Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts