Bij patiënten met acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie die nog meetbare restziekte (MRD) hebben zorgt het dendritische-celvaccin vididencel voor MRD-respons en langdurige recidiefvrije en algehele overleving. “Dit is een veelbelovende immunotherapeutische benadering”, aldus prof. dr. Arjan van de Loosdrecht (Amsterdam UMC), die de resultaten van de ADVANCE-II-studie presenteerde tijdens de 65e ASH Annual Meeting.
“Op dit moment zijn er weinig problemen om bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) een complete remissie te bereiken. Het probleem is echter om de remissie te onderhouden. Het recidiefrisico is hoog, waardoor maar 40-50% van de patiënten langdurig overleeft, met intensieve behandelingen”, vertelt Arjan van de Loosdrecht in een interview met Congres Up-to-date. Voor patiënten die complete remissie bereiken en nog meetbare restziekte (MRD) hebben, bestaat er behoefte aan nieuwe behandelingen om het MRD-signaal te verminderen naar niet detecteerbaar (MRD-conversie), met een behandeling die niet te toxisch of belastend is voor de patiënt.
Immunotherapie kan het immuunsysteem stimuleren om achtergebleven tumorcellen op te ruimen. Dit werkt waarschijnlijk het beste bij toediening op het moment van lage ziektelast. “Het idee was om bij patiënten met een hoog risico op een recidief te interveniëren met een vaccinatie van dendritische cellen, waarbij het vaccin kenmerken moet hebben die een immuunrespons tegen de leukemiecellen kunnen opwekken.”
ADVANCE-II
Vididencel (DCP-001) is een dendritische-celvaccin afgeleid van een leukemiecellijn, met een fenotype lijkend op dat van een dendritische cel met expressie van allerlei tumorantigenen. Het is een allogeen celproduct dat off-the-shelf beschikbaar is, en wordt intradermaal geïnjecteerd. Na injectie wordt vididencel opgenomen door de in de huid aanwezige dendritische cellen, waardoor deze tumorgeassocieerde antigenen optimaal kunnen presenteren. “Het celvaccin, bestaande uit omgebouwde leukemiecellen die geen leukemie meer kunnen veroorzaken, is in staat om bij een adequaat, potent immuunsysteem een antitumorrespons op te wekken”, legt Van de Loosdrecht uit. Een fase 1-studie met vididencel liet al aanwijzingen zien voor effectiviteit en vididencel bleek veilig.1
Tijdens de ASH Annual Meeting presenteerde hij de resultaten van de internationale fase 2-ADVANCE-II-studie. “Naast het bevestigen van de veiligheid van vididencel wilden we in deze fase 2-studie kijken of we bij patiënten conversie naar een negatieve MRD-status kunnen bereiken, die dan voorspellend zou kunnen zijn voor het voorkomen of uitstellen van een recidief.” In deze studie werden twintig patiënten met AML behandeld die in eerste complete remissie waren (microscopisch vastgesteld), maar een positieve MRD-status hadden (bepaald met flowcytometrische en/of moleculaire detectiemethoden). MRD-conversie vormde de primaire uitkomstmaat.
MRD-respons voorspelt overleving
Bij een mediane follow-up van 31,6 maanden vertoonde 35% van de patiënten een MRD-respons: twee patiënten hadden reductie van MRD en vijf patiënten converteerden naar MRD-negatief.2 Bij nog eens 35% van de patiënten bleef de MRD-status stabiel, en 30% ontwikkelde een recidief.
De mediane recidiefvrije overleving (RFS) was 30,4 maanden. Elf van de twintig patiënten zijn nog in complete remissie. Patiënten met een MRD-respons vertoonden een trend naar een betere RFS.
De geschatte twee- en driejaars algehele overleving (OS) was 75% en 65%, de mediane OS werd niet bereikt. “Patiënten die een MRD-conversie lieten zien hebben een veel langdurigere ziektevrije overleving, én zijn allemaal nog in leven. Dat is significant verschillend ten opzichte van degenen die geen MRD-conversie lieten zien na vaccinatie”, benadrukt Van de Loosdrecht. “Bij een groot aantal patiënten zien we dus MRD-conversie, wat zich ook vertaalt naar klinische relevantie. Dat is op zich al een heel mooie uitkomst.”
Immunologische respons
Het onderzoek ging echter nog een stapje verder, vertelt hij: “Zijn we ook in staat om bij de patiënt zelf meetbare inductie van een immuunrespons te zien?” Daarvoor zoomden ze in op vaccingeïnduceerde T-celresponsen tegen specifieke tumorantigenen (WT-1, PRAME en RHAMM). Patiënten met drie of meer vaccingeïnduceerde T-celresponsen hadden vaker een MRD-respons, bleven vaker in complete remissie, en zijn allemaal nog in leven. Patiënten zonder vaccingeïnduceerde T-celrespons vertoonden geen MRD-respons en zijn allemaal overleden. “Dit betekent dat je bij de patiënten niet alleen MRD-conversie kan vinden, met vertaling naar betere overleving, maar dat je ook een immunologische respons ziet tegen de leukemie.”
Interactie tussen immuuncellen
Bij alle gevaccineerde patiënten zagen de onderzoekers in perifeer bloed een toename van B-cellen, belangrijk voor de opbouw van humorale respons, en een toename van bepaalde subsets van dendritische cellen. Tegelijkertijd zagen ze een afname van remmende, LAG3+/CD8+ T-cellen. Daarbij bleek een hoog aantal circulerende dendritische cellen gecorreleerd te zijn aan langere overleving.
Met behulp van een nieuwe techniek was in huidbiopten nauwe interactie zichtbaar tussen T-cellen en dendritische cellen op de plaats van injectie van vididencel. “Enerzijds laat dit zien dat het vaccin in staat is influx van potente immuuncellen in de huid te bewerkstelligen, maar het laat ook zien dat die cellen onderling nauw met elkaar zijn verweven. Dit suggereert dat er echt functionele interactie is”, aldus Van de Loosdrecht.
Onderzoek uitbreiden
“We bevestigen dus dat vididencel veilig is, dat in een belangrijke subset van patiënten inderdaad een MRD-conversie plaatsvindt, wat zich vertaalt in overleving, en je ziet ook een immunologische reactie ten faveure van een adequate, tegen de leukemiecel gerichte immuunrespons”, vat hij samen. “Daarom gaan we het onderzoek uitbreiden en gaan we gelijktijdige behandeling met hypomethylerende middelen toetsen. In een gerandomiseerde fase 2-studie gaan we onderhoudstherapie met azacitidine combineren met het vaccin. Ook gaan we het vaccin proberen te positioneren in het voorkómen van acute leukemie bij patiënten met myelodysplastisch syndroom. Dit dendritische-celvaccin is een veelbelovende immunotherapeutische benadering, met name als onderhoudstherapie bij AML om te voorkomen dat recidieven optreden.”
Referenties
1. Janssen LL, et al. Hemasphere 2023;7:e968.
2. Van de Loosdrecht AA, et al. ASH 2023; abstr 769.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Dave de Leeuw, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Hoewel nog niet direct practice-changing, komen er op het gebied van acute myeloïde leukemie (AML) een aantal interessante middelen aan. Eén daarvan is de menin-remmer revumenib, die in de fase 2-Augment-101-studie werd onderzocht bij zowel kinderen als volwassenen met een KMT2A-(voorheen MLL-)herschikking in de recidief/refractaire setting.1 Met alleen revumenib-monotherapie werd in deze groep 23% complete remissie bereikt, waarbij een groot deel ook negatief was voor meetbare restziekte (MRD). Dat is veelbelovend. Mogelijk kunnen in de toekomst met combinatietherapie nog betere resultaten worden behaald.
Tripletcombinaties zullen uiteindelijk waarschijnlijk de toekomst gaan vormen, al zijn de meeste studies hiermee nog in een vroege fase. Dit zijn combinaties van een hypomethylerend middel en venetoclax met daaraan toegevoegd een derde middel. Interessant is een fase 1/2-studie waarin quizartinib werd gecombineerd met intraveneus decitabine en venetoclax voor patiënten met FLT3-ITD-AML.2 Dit betrof zowel patiënten met gerecidiveerde of refractaire ziekte als niet-fitte patiënten met nieuw-gediagnosticeerde ziekte. Met deze tripletcombinatie bereikte 100% van de patiënten in de frontlinesetting complete remissie (CR) of CR met incompleet herstel van het bloedbeeld (CRi), en de meesten van hen waren ook MRD-negatief. De toxiciteit was goed hanteerbaar, maar hoe dit uitpakt in de praktijk zal nog moeten blijken. Een combinatie van drie middelen zal doorgaans meer toxiciteit geven dan twee middelen, dus mogelijk is zo’n tripletcombinatie toch intensiever dan we denken.
Een andere toekomstige ontwikkeling is te verwachten van immunotherapie voor patiënten die MRD-positief zijn. De ADVANCE-II-studie die Arjan van de Loosdrecht presenteerde is een heel mooi proof-of-concept.3 Hij ontwikkelde een dendritische-celvaccin uit een leukemiecel, die naast bekende ook allerlei onbekende leukemie-antigenen presenteert aan de T-cellen. Daarmee bereikt hij een immuunrespons bij patiënten die MRD-positief zijn, waarvan een deel converteert naar MRD-negativiteit. De mensen die een respons vertonen hebben ook een goede overleving. Het gaat nog om een kleine groep, maar het is een heel mooi resultaat waarmee hij dit van bench naar bedside heeft gebracht.
Een immunotherapiebenadering, of het nu met een vaccin, bispecifiek antilichaam of NK-cellen is, werkt waarschijnlijk het beste op het moment dat er weinig ziekte is. Dit soort therapieën lijken dus in het bijzonder geschikt voor patiënten met MRD. Er lopen momenteel meerdere van dit soort studies, maar deze zijn allemaal nog in een vroege fase.
Referenties
1. Aldoss I, et al. ASH 2023; abstr LBA-5.
2. Yilmaz M, et al. ASH 2023; abstr 158.
3. Van de Loosdrecht AA, et al. ASH 2023; abstr 769.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Dave de Leeuw naast bovenstaande studies ook venetoclax-bevattende inductietherapie als alternatief voor intensieve 7+3-chemotherapie, real-worlddata met venetoclax + azacitidine, en een studie met een tripletcombinatie van decitabine, venetoclax en enasidenib of ivosidenib. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts