Met een mediane follow-up van dertig maanden laat de fase 1/2-BRUIN-studie zien dat pirtobrutinib een klinisch betekenisvolle werkzaamheid heeft bij patiënten met chronische lymfatische leukemie die eerder behandeld zijn met een covalente BTK-remmer. Het objectieve responspercentage was ongeveer 80%, ongeacht of patiënten naast een BTK-remmer ook een BCL2-remmer hadden ontvangen, zei dr. Jennifer Woyach (Columbus, Verenigde Staten) tijdens de 65e ASH Annual Meeting.
Een groot deel van de patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die behandeld worden met een covalente (c) BTK-remmer zal uiteindelijk de behandeling staken wegens ziekteprogressie of intolerantie, begon Jennifer Woyach. Een behandelregime met de BCL2-remmer venetoclax is dan vaak een volgende behandeloptie. “Maar een steeds groter aandeel patiënten is refractair voor zowel een cBTK- als een BCL2-remmer. Voor deze patiënten is er behoefte aan nieuwe behandelopties”, aldus Woyach.
In de fase 1/2-BRUIN-studie zijn de veiligheid en werkzaamheid van de selectieve, niet-covalente BTK-remmer pirtobrutinib onderzocht. In totaal werden 317 patiënten met CLL en kleincellig lymfocytair lymfoom (SLL) geïncludeerd, waarvan er 282 eerder behandeld waren met een cBTK-remmer. Woyach focuste op deze groep, die verder onderverdeeld werd in een cohort dat naïef was voor eerdere behandeling met een BCL2-remmer (het BCL2i-N-cohort, n=154) en een cohort dat wel eerder blootgesteld was aan een BCL2-remmer (het BCL2i-E-cohort, n=128).1
Mediane PFS van 23 maanden
In het totale studiecohort van patiënten die eerder behandeld waren met een cBTK-remmer was het objectieve responspercentage (ORR) 81,6%. “De ORR was 83,1% in het BCL2i-N-cohort (waarvan vijf patiënten een complete respons behaalden) en 79,7% in het BCL2i-E-cohort (geen complete responsen). Met een mediane follow-up van 27,5 maanden was de mediane progressievrije overleving (PFS) in het totale studiecohort 19,4 maanden. Woyach: “Na 24 maanden was 38,6% van de patiënten nog in leven en vrij van progressie.” De mediane PFS was 23,0 maanden in het BCL2i-N-cohort en 15,9 maanden in het BCL2i-E-cohort. “Na 24 maanden was 48,3% van de patiënten in het BCL2i-N-cohort in leven en vrij van progressie; dit was het geval voor slechts 24,3% van de patiënten in het BCL2i-E-cohort.” De mediane algehele overleving (OS) was nog niet behaald in het totale studiecohort en het OS-percentage na 24 maanden was 73,2%. Dit was 83,1% in het BCL2i-N-cohort en 60,6% in het BCL2i-E-cohort.
Versnelde goedkeuring
Het veiligheidsprofiel van pirtobrutinib liet voornamelijk laaggradige toxiciteit zien, gaf Woyach aan. “We zagen weinig bijwerkingen van graad 3 of hoger, met uitzondering van neutropenie (bij 28,4%).” Gerapporteerde bijwerkingen van speciale interesse van graad 3 of hoger waren infecties (30,9%), hypertensie (4,3%), bloedingen (2,1%), atriumfibrilleren (1,8%), artralgie (1,4) en huiduitslag (1,1%).
Woyach concludeerde op basis van deze resultaten van de BRUIN-studie dat het blijven remmen van de BTK-pathway overwogen kan worden bij CLL- of SLL-patiënten die eerder een cBTK-remmer hadden ontvangen. “De FDA heeft op 1 december jl. versnelde goedkeuring verleend voor pirtobrutinib bij CLL-/SLL-patiënten die twee eerdere behandellijnen hebben ontvangen, waaronder een BTK-remmer en een BCL2-remmer”, besloot zij.
Referentie
1. Woyach JA, et al. ASH 2023; abstr 325.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de 65e ASH Annual Meeting werden tal van studies gepresenteerd op het gebied van de diagnostiek en behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL). Bijvoorbeeld van de gerandomiseerde, open-label fase 3-FLAIR-studie, waarin bij patiënten met CLL verschillende experimentele eerstelijnsbehandelingen worden vergeleken met standaardbehandeling met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab (FCR). Hiertoe wordt FCR voor maximaal zes cycli gegeven en de experimentele behandeling – ibrutinib plus venetoclax in de huidige analyse – voor het dubbele van de tijd die nodig is voordat patiënten in hun bloed en beenmerg geen meetbare restziekte (MRD) meer hebben. In deze studie kwam het erop neer dat bij 50% van de patiënten ibrutinib/venetoclax na 27 maanden werd gestopt, bij 63,1% na 39 maanden en bij 72,9% na 51 maanden.1,2 Bij een klein deel van de patiënten werd de behandeling niet gestopt, omdat er ook na lange tijd nog meetbare restziekte aanwezig was. Uit de resultaten bleek dat de progressievrije overleving (PFS), de primaire uitkomstmaat, na drie jaar 76,8% was met FCR en 97,2% met ibrutinib/venetoclax (HR 0,13; 95% BI 0,07-0,24; p<0,0001), een indrukwekkend resultaat. Even indrukwekkend was dat ibrutinib/venetoclax geassocieerd was met een significant betere algehele overleving (HR 0,31; 95% BI 0,15-0,67; p<0,005). Opvallend is dat de patiënten met een ongemuteerd IGHV (zware-keten B-celreceptor) duidelijk profiteren van ibrutinib/venetoclax, terwijl er geen duidelijke verschillen zijn qua PFS en OS bij patiënten met een gemuteerd IGHV. Tegelijkertijd viel de toxiciteit van ibrutinib/venetoclax mee. Hartdood of plotseling, onverklaard overlijden kwamen voor bij drie en acht patiënten in respectievelijk de ibrutinib/venetoclax- en FCR-arm. Respectievelijk drie en tien patiënten overleden door infecties en één en acht patiënten kregen myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie als secundaire maligniteit.
Interessante studieresultaten kwamen ook van de TRANSCEND CLL 004-studie. In deze fase 1/2-studie worden patiënten met gerecidiveerde of refractaire CLL behandeld met de chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie lisocabtagene maraleucel (liso-cel). Tijdens de ASH Annual Meeting werd de uitkomst gepresenteerd van deze therapie bij patiënten die refractair zijn voor zowel BTK- als BCL2-remmers, een populatie met een zeer slechte prognose waarvoor dringend een effectieve behandeling nodig is. Uit de resultaten bleek dat liso-cel in deze populatie geassocieerd was met een complete respons (CR) en al dan niet compleet hematologisch herstel bij ongeveer 20% van de patiënten.3 Ook werd getoond dat het behalen van een diepe respons een voorwaarde is voor langdurige ziektevrije overleving. Belangrijke vragen zijn nu waarom een minderheid van de patiënten een CR krijgt en of er biomarkers zijn die de respons op deze CAR-T-celtherapie kunnen voorspellen.
Verder werden veelbelovende resultaten gepresenteerd van pirtobrutinib, een niet-covalente BTK-remmer die ook actief is tegen BTK-eiwitten die door mutaties resistent werden tegen covalente BTK-remmers, zoals ibrutinib en acalabrutinib. In de fase 1/2-BRUIN-studie werd de uitkomst van pirtobrutinib onderzocht bij patiënten met CLL die eerder behandeld werden met een covalente BTK-remmer. De resultaten laten zien dat pirtobrutinib in de totale populatie geassocieerd was met een objectief responspercentage van 81,6% en een mediane PFS van 19,4 maanden.4 Voor deze patiëntengroep is dit een waardevolle uitkomst, met name omdat de bijwerkingen van pirtobrutinib meevallen. Aan de andere kant tonen deze data dat ook tegen niet-covalente BTK-remmers resistentie optreedt.
Referenties
1. Hillmen P, et al. ASH 2023; abstr 631.
2. Hillmen P, et al. N Engl J Med 2023 Dec 10; DOI: 10.1056/NEJMoa2310063.
3. Siddiqi T, et al. ASH 2023; abstr 330.
4. Woyach JA, et al. ASH 2023; abstr 325.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Arnon Kater naast bovenstaande studieresultaten ook die van een fase 1/2-studie naar combinatiebehandeling met sonrotoclax en zanubrutinib bij patiënten met niet eerder behandelde CLL of kleincellig lymfocytair lymfoom. Verder bediscussieert hij onder andere de waarde van MRD om de behandelduur te bepalen, het effect van de behandelduur op het risico op resistentie, toxiciteit en secundaire maligniteiten en de waarde van studies met een langere follow-up dan vijf jaar.
Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts