Behandeling met de menin-remmer revumenib resulteerde in 23% complete (hematologische) respons bij kinderen en volwassenen met gerecidiveerde of refractaire acute leukemie met KMT2A-herschikkingen. Dr. Ibrahim Aldoss (Duarte, Verenigde Staten) presenteerde deze veelbelovende resultaten van een fase 2-studie tijdens de late breaking abstracts-sessie van de 65e ASH Annual Meeting.
Acute leukemie met herschikkingen van KMT2A (voorheen MLL genoemd) komt voor bij zowel jonge kinderen als volwassenen. De meeste van deze patiënten ontwikkelen een recidief na chemotherapie en stamceltransplantatie en hebben een slechte uitkomst. Revumenib is een doelgerichte remmer van de interactie tussen KMT2A en menin, die een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van leukemie. In een fase 1-studie liet revumenib hanteerbare toxiciteit en een veelbelovende respons zien bij patiënten met gerecidiveerde/refractaire (R/R) acute leukemie en KMT2A-herschikkingen (KMT2Ar) of NPM1-mutaties (NPM1m).1
AUGMENT-101
In de fase 2-AUGMENT-101-studie werden zowel kinderen als volwassenen geïncludeerd met R/R acute leukemie met KMT2Ar of NPM1m. Inclusie in het NPM1-cohort is nog gaande, dit cohort is niet meegenomen in de interimanalyse. Alle patiënten kregen revumenib (163 mg elke 12 uur; 95 mg/m2 bij gewicht onder de 40 kg) plus een sterke CYP3A4-remmer. Ongeveer een kwart van de patiënten was jonger dan 18 jaar. Ruim 80% had acute myeloïde leukemie en ongeveer 15% had acute lymfatische leukemie. “Deze patiënten waren uitgebreid voorbehandeld”, benadrukte Ibrahim Aldoss. Ze ontvingen mediaan twee eerdere therapielijnen, ongeveer 70% was behandeld met venetoclax en bijna de helft was getransplanteerd.
Hoog responspercentage
Bij een mediane follow-up van 6,1 maanden voor de effectiviteit (n=57) was het objectieve responspercentage 63%.2 Het percentage complete respons (CR) plus complete hematologische respons (CRh) was 23%, significant hoger dan de vooraf gestelde grens van 10% (95% BI 12,7-35,8; p=0,0036). Het percentage samengestelde complete respons (CRc) was 44%. Van de patiënten die CRc of CR + CRh bereikten, was ongeveer 70% negatief voor meetbare restziekte.
“Na het bereiken van een respons kon 40% doorgaan voor een allogene stamceltransplantatie, wat het uiteindelijke doel is voor patiënten met R/R acute leukemie. De helft van hen kon doorgaan met revumenib als onderhoudstherapie na de transplantatie”, zei Aldoss.
New drug application
“Het veiligheidsprofiel van revumenib was bemoedigend”, volgens Aldoss. Slechts 6% van de patiënten moest stoppen met de behandeling vanwege bijwerkingen. Febriele neutropenie was de vaakst voorkomende bijwerking van graad 3 of hoger (37%). Geen van de patiënten stopte met de behandeling vanwege differentiatiesyndroom, QTc-prolongatie of cytopenie.
“De studie werd vroegtijdig gestopt vanwege het bereiken van de primaire uitkomst bij de interimanalyse. Gebaseerd op deze data is een new drug application voor KMT2Ar-leukemie gestart bij de FDA”, meldde Aldoss.
Referenties
1. Issa GC, et al. Nature 2023;615:920-4.
2. Aldoss I, et al. ASH 2023; abstr LBA-5.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Dave de Leeuw, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Hoewel nog niet direct practice-changing, komen er op het gebied van acute myeloïde leukemie (AML) een aantal interessante middelen aan. Eén daarvan is de menin-remmer revumenib, die in de fase 2-Augment-101-studie werd onderzocht bij zowel kinderen als volwassenen met een KMT2A-(voorheen MLL-)herschikking in de recidief/refractaire setting.1 Met alleen revumenib-monotherapie werd in deze groep 23% complete remissie bereikt, waarbij een groot deel ook negatief was voor meetbare restziekte (MRD). Dat is veelbelovend. Mogelijk kunnen in de toekomst met combinatietherapie nog betere resultaten worden behaald.
Tripletcombinaties zullen uiteindelijk waarschijnlijk de toekomst gaan vormen, al zijn de meeste studies hiermee nog in een vroege fase. Dit zijn combinaties van een hypomethylerend middel en venetoclax met daaraan toegevoegd een derde middel. Interessant is een fase 1/2-studie waarin quizartinib werd gecombineerd met intraveneus decitabine en venetoclax voor patiënten met FLT3-ITD-AML.2 Dit betrof zowel patiënten met gerecidiveerde of refractaire ziekte als niet-fitte patiënten met nieuw-gediagnosticeerde ziekte. Met deze tripletcombinatie bereikte 100% van de patiënten in de frontlinesetting complete remissie (CR) of CR met incompleet herstel van het bloedbeeld (CRi), en de meesten van hen waren ook MRD-negatief. De toxiciteit was goed hanteerbaar, maar hoe dit uitpakt in de praktijk zal nog moeten blijken. Een combinatie van drie middelen zal doorgaans meer toxiciteit geven dan twee middelen, dus mogelijk is zo’n tripletcombinatie toch intensiever dan we denken.
Een andere toekomstige ontwikkeling is te verwachten van immunotherapie voor patiënten die MRD-positief zijn. De ADVANCE-II-studie die Arjan van de Loosdrecht presenteerde is een heel mooi proof-of-concept.3 Hij ontwikkelde een dendritische-celvaccin uit een leukemiecel, die naast bekende ook allerlei onbekende leukemie-antigenen presenteert aan de T-cellen. Daarmee bereikt hij een immuunrespons bij patiënten die MRD-positief zijn, waarvan een deel converteert naar MRD-negativiteit. De mensen die een respons vertonen hebben ook een goede overleving. Het gaat nog om een kleine groep, maar het is een heel mooi resultaat waarmee hij dit van bench naar bedside heeft gebracht.
Een immunotherapiebenadering, of het nu met een vaccin, bispecifiek antilichaam of NK-cellen is, werkt waarschijnlijk het beste op het moment dat er weinig ziekte is. Dit soort therapieën lijken dus in het bijzonder geschikt voor patiënten met MRD. Er lopen momenteel meerdere van dit soort studies, maar deze zijn allemaal nog in een vroege fase.
Referenties
1. Aldoss I, et al. ASH 2023; abstr LBA-5.
2. Yilmaz M, et al. ASH 2023; abstr 158.
3. Van de Loosdrecht AA, et al. ASH 2023; abstr 769.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Dave de Leeuw naast bovenstaande studies ook venetoclax-bevattende inductietherapie als alternatief voor intensieve 7+3-chemotherapie, real-worlddata met venetoclax + azacitidine, en een studie met een tripletcombinatie van decitabine, venetoclax en enasidenib of ivosidenib. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts