Bij patiënten met gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom is de toevoeging van venetoclax aan ibrutinib geassocieerd met een significant betere progressievrije overleving en tumorrespons, zo blijkt uit de resultaten van de fase 3-SYMPATICO-studie. Daarnaast is de combinatiebehandeling geassocieerd met een bekende en acceptabele toxiciteit. Deze resultaten werden tijdens de 65e ASH Annual Meeting gepresenteerd door prof. dr. Michael Wang (Houston, Verenigde Staten).
Ibrutinib is geregistreerd als monotherapie bij patiënten met gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (R/R MCL) en venetoclax bij R/R chronische lymfatische leukemie en nieuw-gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie. De resultaten van een fase 2-studie bij patiënten met R/R MCL lieten zien dat de combinatie van beide middelen geassocieerd is met een veelbelovende klinische activiteit.1
In de gerandomiseerde fase 3-SYMPATICO-studie wordt bij patiënten met R/R MCL de uitkomst onderzocht van een tweejarige behandeling met ibrutinib plus venetoclax versus ibrutinib plus placebo. Beide behandelingen worden tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit gevolgd door ibrutinibmonotherapie. De primaire uitkomstmaat is de onderzoekerbepaalde progressievrije overleving (PFS). Uit de resultaten van een veiligheids-run-in bij 21 patiënten bleek dat de toxiciteit van ibrutinib plus venetoclax acceptabel was en dat een ibrutinib lead-in niet nodig was.2
Betere PFS
Uit de resultaten van de primaire analyse blijkt dat ibrutinib plus venetoclax (n=134) versus ibrutinib plus placebo (n=133) geassocieerd was met een significant betere onderzoekerbepaalde PFS.3 “De mediane PFS was 31,9 maanden met de combinatiebehandeling en 22,1 maanden met ibrutinib plus placebo (HR 0,65; 95% BI 0,47-0,88; p=0,0052). Hoewel er tussen beide behandelingen geen significant verschil was in het objectieve responspercentage (respectievelijk 82% en 74%; p=0,1279), was ibrutinib plus venetoclax vergeleken met de controlebehandeling geassocieerd met een significant beter completeresponspercentage (respectievelijk 54% en 32%; p=0,0004). De mediane responsduur was 42,1 maanden in de combinatiegroep versus 27,6 maanden in de placebogroep. Verder bleek uit de interimanalyse van de algehele overleving (OS) dat de combinatiebehandeling versus de controlebehandeling geassocieerd was met een numeriek OS-voordeel: mediaan respectievelijk 44,9 maanden en 38,6 maanden (HR 0,85; 95% BI 0,62-1,19; p=0,3465)”, aldus Michael Wang.
Bekende bijwerkingen
Uit de veiligheidsanalyse bleek dat het toxiciteitsprofiel van de combinatiebehandeling paste bij de profielen van beide middelen. Wang: “De incidentie van bijwerkingen van graad 3 of hoger was vergelijkbaar tussen beide behandelingen: 84% met de combinatiebehandeling en 76% met ibrutinib plus placebo. Hetzelfde gold voor de incidentie van ernstige bijwerkingen (60% in elke studiearm) en tumorlysissyndroom (respectievelijk 5 en 2%). Ook bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling, dosisreductie of overlijden kwamen in beide studiearmen ongeveer even vaak voor.” De meest voorkomende bijwerkingen van ibrutinib plus venetoclax waren diarree (34%), neutropenie (31%), misselijkheid (29%) en vermoeidheid (22%). Van die combinatiebehandeling waren de meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger neutropenie (31%), pneumonie, trombocytopenie (beide 13%) en anemie (10%). Atriumfibrilleren kwam in beide studiearmen bij 5% van de patiënten voor.
Referenties
1. Tam CS, et al. N Engl J Med 2018;378:1211-23.
2. Wang M, et al. J Hematol Oncol 2021;14:179.
3. Wang M, et al. ASH 2023; abstr LBA-2.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Martine Chamuleau, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
De SYMPATICO-studie, met Nederlandse inbreng van dr. Tom van Meerten, was een studie bij patiënten met gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom die één tot vijf lijnen voorbehandeling gehad mochten hebben.1 De combinatie ibrutinib + venetoclax werd vergeleken met ibrutinib + placebo. In de groep die ibrutinib met venetoclax kreeg was het completeremissiepercentage hoger: 54% vergeleken met 32% in de groep die ibrutinib met placebo kreeg. De mediane progressievrije overleving (PFS), de primaire uitkomstmaat, was 32 versus 22 maanden (HR 0,65; p=0,005). Met de huidige follow-up was het verschil in algehele overleving (OS) niet significant. De tijd tot volgende behandeling was wel significant verschillend. Je verlengt dus de PFS en het behandelingsvrije interval, maar de OS wordt nog niet verbeterd. Het is duidelijk een effectieve combinatie, maar niet zonder extra bijwerkingen, dus is het de vraag of we dit nu al moeten toepassen.
Vorig jaar waren er positieve studies met CAR-T-celtherapie versus stamceltransplantatie in de tweede lijn bij diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), en twee van de producten uit deze studies bevinden zich momenteel in de sluis. Nu werden data gebracht uit de PILOT-studie, waarin patiënten die niet in aanmerking kwamen voor transplantatie in de tweede lijn behandeld zijn met lisocabtagene maraleucel (liso-cel), een CAR-T-celproduct.2 De respons was heel goed, met 80% objectieve respons, 54% complete remissie en een mediane responsduur van 23 maanden. Dat is niet veel slechter dan in de patiëntengroep die wel in aanmerking kwam voor transplantatie, en dus fitter was. Wel kwam in deze groep vaker immuun-effectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom voor. Liso-cel lijkt door deze kwetsbare patiënten beter te verdragen dan bijvoorbeeld axicabtagene ciloleucel, blijkt uit meerdere studies.
In de fase 3-NIVEAU-studie, waaraan ook de HOVON (hoofdonderzoeker dr. Sanne Tonino) heeft meegedaan, werd bekeken of toevoeging van de checkpointremmer nivolumab in de tweede lijn de overleving van kwetsbare patiënten met recidief grootcellig B-cellymfoom zou kunnen verbeteren.3 Dat bleek helaas niet zo te zijn. Er was wel een trend naar een betere overleving, maar die was niet significant. Interessant was dat patiënten die nivolumab hadden gekregen, het wel duidelijk beter deden op een volgende behandeling dan patiënten die geen nivolumab hadden gekregen. Het is voor te stellen dat dit soort checkpointremmer het immuunsysteem op een bepaalde manier triggert, waarmee je een betere respons op een volgende behandeling kunt induceren.
Patiënten ouder dan 60 jaar met gevorderd hodgkinlymfoom zijn vaak lastig te behandelen, omdat de meeste behandelingen behoorlijk toxisch zijn. Een welkome aanvulling was de analyse van deze subgroep patiënten van de fase 3-S1826-studie.4 Behandeling met nivolumab-AVD resulteerde in een significant betere overleving en significant minder toxiciteit dan behandeling met brentuximab-AVD. Er was duidelijk minder neuropathie (66% versus 31%). Wel waren er meer auto-immuunfenomenen, waaronder hypothyreoïdie, wat over het algemeen goed te managen is. Voor de oudere patiënt kan dit mogelijk een waardevol regime worden.
Referenties
1. Wang M, et al. ASH 2023; abstr LBA-2.
2. Sehgal AR, et al. ASH 2023; abstr 105.
3. Held G, et al. ASH 2023; abstr 435.
4. Rutherford SC, et al. ASH 2023; abstr 181.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt dr. Martine Chamuleau naast bovenstaande studies ook een fase 3-studie met ibrutinib bij gevorderd DLBCL, ontwikkelingen op het gebied van ctDNA-analyse en bispecifieke antilichamen, een studie naar de waarde van vitamine D bij indolent non-hodgkinlymfoom en een retrospectieve studie naar MYC en BCL6 double-hit lymfoom. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts