Een eenmalige infusie met lisocabtagene maraleucel geeft snelle, diepe en aanhoudende responsen bij patiënten met gerecidiveerde/refractaire chronische lymfatische leukemie. Dit blijkt uit de resultaten van de TRANSCEND CLL 004-studie, waarvan dr. Tanya Siddiqi (Duarte, Verenigde Staten) de resultaten na 23,5 maanden follow-up presenteerde. “20% van de patiënten die refractair waren voor zowel een BTK-remmer als venetoclax behaalde een complete respons”, zei zij tijdens de 65e ASH Annual Meeting.
De TRANSCEND CLL 004-studie is een fase 1/2, open-label multicenterstudie waarin patiënten met gerecidiveerde/refractaire chronische lymfatische leukemie (CLL) behandeld werden met de chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie lisocabtagene maraleucel (liso-cel).1 “Om in aanmerking te komen voor de studie moesten patiënten geen baat hebben gehad van twee of meer eerdere behandellijnen,” zei Tanya Siddiqi. “Patiënten moesten hierbij ook geen baat hebben van of niet in aanmerking komen voor een BTK-remmer.” De primaire uitkomstmaat was het complete respons (CR)-percentage of het CR-percentage met een incompleet hematologisch herstel (CRi). Secundaire uitkomstmaten waren het objectieve responspercentage (ORR) en niet-meetbare restziekte (uMRD) in het bloed. “In een post-hocanalyse is ook de mediane tijd tot volgende therapie geëvalueerd.” Siddiqi presenteerde geüpdatete resultaten van de TRANSCEND CLL 004-studie met 23,5 maanden follow-up.2
Dubbelrefractaire patiënten
Siddiqi focuste haar presentatie op een subgroep van dubbelrefractaire CLL-patiënten (refractair voor zowel een BTK- als BCL2-remmer). Hiervan waren er vijftig evalueerbaar voor de werkzaamheid van liso-cel. “Het CR/CRi-percentage in deze groep patiënten was 20%”, zei Siddiqi. De ORR was 44%, en bij 64% was er sprake van uMRD in het bloed. De mediane tijd tot eerste respons was ongeveer een maand. Voor deze dubbelrefractaire patiënten was de mediane tijd tot volgende therapie 12,4 maanden.
De mediane duur van de respons was nog niet behaald voor de dubbelrefractaire patiënten met een CR/CRi. “Dit was 12,4 maanden voor de patiënten met een partiële respons (PR).” In de dubbelrefractaire populatie was de progressievrije overleving nog niet behaald voor patiënten met een CR/CRi en 26,2 maanden voor patiënten met een PR. De mediane algehele overleving was nog niet behaald voor zowel patiënten met een CR/CRi als patiënten met een PR.
Nieuwe behandeloptie
Met een follow-up van 23,5 maanden werden geen nieuwe veiligheidssignalen gerapporteerd over liso-cel. “De meest voorkomende bijwerkingen van elke graad waren het cytokinereleasesyndroom (76% graad 1 of 2 en 8% graad 3) en cytopenieën.” Neurotoxiciteit van graad 4 trad op bij 1% van de patiënten. Bij 18% van de patiënten was sprake van graad 3-neurotoxiciteit en bij 26% van graad 1 of 2.
Siddiqi concludeerde dat een behandeling met liso-cel snelle, diepe en aanhoudende responsen gaf bij dubbelrefractaire CLL-patiënten, en dat deze uitkomsten voor werkzaamheid vergelijkbaar waren met de uitkomsten voor de totale studiepopulatie. “Deze resultaten ondersteunen dat liso-cel een mogelijke nieuwe behandeloptie is voor patiënten met gerecidiveerde/refractaire CLL”, aldus Siddiqi.
Referenties
1. Siddiqi T, et al. Lancet 2023;402:641-54.
2. Siddiqi T, et al. ASH 2023; abstr 330.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de 65e ASH Annual Meeting werden tal van studies gepresenteerd op het gebied van de diagnostiek en behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL). Bijvoorbeeld van de gerandomiseerde, open-label fase 3-FLAIR-studie, waarin bij patiënten met CLL verschillende experimentele eerstelijnsbehandelingen worden vergeleken met standaardbehandeling met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab (FCR). Hiertoe wordt FCR voor maximaal zes cycli gegeven en de experimentele behandeling – ibrutinib plus venetoclax in de huidige analyse – voor het dubbele van de tijd die nodig is voordat patiënten in hun bloed en beenmerg geen meetbare restziekte (MRD) meer hebben. In deze studie kwam het erop neer dat bij 50% van de patiënten ibrutinib/venetoclax na 27 maanden werd gestopt, bij 63,1% na 39 maanden en bij 72,9% na 51 maanden.1,2 Bij een klein deel van de patiënten werd de behandeling niet gestopt, omdat er ook na lange tijd nog meetbare restziekte aanwezig was. Uit de resultaten bleek dat de progressievrije overleving (PFS), de primaire uitkomstmaat, na drie jaar 76,8% was met FCR en 97,2% met ibrutinib/venetoclax (HR 0,13; 95% BI 0,07-0,24; p<0,0001), een indrukwekkend resultaat. Even indrukwekkend was dat ibrutinib/venetoclax geassocieerd was met een significant betere algehele overleving (HR 0,31; 95% BI 0,15-0,67; p<0,005). Opvallend is dat de patiënten met een ongemuteerd IGHV (zware-keten B-celreceptor) duidelijk profiteren van ibrutinib/venetoclax, terwijl er geen duidelijke verschillen zijn qua PFS en OS bij patiënten met een gemuteerd IGHV. Tegelijkertijd viel de toxiciteit van ibrutinib/venetoclax mee. Hartdood of plotseling, onverklaard overlijden kwamen voor bij drie en acht patiënten in respectievelijk de ibrutinib/venetoclax- en FCR-arm. Respectievelijk drie en tien patiënten overleden door infecties en één en acht patiënten kregen myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie als secundaire maligniteit.
Interessante studieresultaten kwamen ook van de TRANSCEND CLL 004-studie. In deze fase 1/2-studie worden patiënten met gerecidiveerde of refractaire CLL behandeld met de chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie lisocabtagene maraleucel (liso-cel). Tijdens de ASH Annual Meeting werd de uitkomst gepresenteerd van deze therapie bij patiënten die refractair zijn voor zowel BTK- als BCL2-remmers, een populatie met een zeer slechte prognose waarvoor dringend een effectieve behandeling nodig is. Uit de resultaten bleek dat liso-cel in deze populatie geassocieerd was met een complete respons (CR) en al dan niet compleet hematologisch herstel bij ongeveer 20% van de patiënten.3 Ook werd getoond dat het behalen van een diepe respons een voorwaarde is voor langdurige ziektevrije overleving. Belangrijke vragen zijn nu waarom een minderheid van de patiënten een CR krijgt en of er biomarkers zijn die de respons op deze CAR-T-celtherapie kunnen voorspellen.
Verder werden veelbelovende resultaten gepresenteerd van pirtobrutinib, een niet-covalente BTK-remmer die ook actief is tegen BTK-eiwitten die door mutaties resistent werden tegen covalente BTK-remmers, zoals ibrutinib en acalabrutinib. In de fase 1/2-BRUIN-studie werd de uitkomst van pirtobrutinib onderzocht bij patiënten met CLL die eerder behandeld werden met een covalente BTK-remmer. De resultaten laten zien dat pirtobrutinib in de totale populatie geassocieerd was met een objectief responspercentage van 81,6% en een mediane PFS van 19,4 maanden.4 Voor deze patiëntengroep is dit een waardevolle uitkomst, met name omdat de bijwerkingen van pirtobrutinib meevallen. Aan de andere kant tonen deze data dat ook tegen niet-covalente BTK-remmers resistentie optreedt.
Referenties
1. Hillmen P, et al. ASH 2023; abstr 631.
2. Hillmen P, et al. N Engl J Med 2023 Dec 10; DOI: 10.1056/NEJMoa2310063.
3. Siddiqi T, et al. ASH 2023; abstr 330.
4. Woyach JA, et al. ASH 2023; abstr 325.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Arnon Kater naast bovenstaande studieresultaten ook die van een fase 1/2-studie naar combinatiebehandeling met sonrotoclax en zanubrutinib bij patiënten met niet eerder behandelde CLL of kleincellig lymfocytair lymfoom. Verder bediscussieert hij onder andere de waarde van MRD om de behandelduur te bepalen, het effect van de behandelduur op het risico op resistentie, toxiciteit en secundaire maligniteiten en de waarde van studies met een langere follow-up dan vijf jaar.
Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts