De volledige analyse van de COMMANDS-studie bevestigt de superieure duur van transfusieonafhankelijkheid en erytroïde responspercentages met luspatercept ten opzichte van epoëtine alfa bij transfusieafhankelijke patiënten met laag-risico myelodysplastisch syndroom. Prof. dr. Guillermo Garcia-Manero (Houston, Verenigde Staten) presenteerde deze resultaten voor de eerste keer tijdens de 65e ASH Annual Meeting.
Veel patiënten met laag-risico myelodysplastisch syndroom (LR-MDS) hebben te maken met chronische anemie en zijn afhankelijk van bloedtransfusies, wat geassocieerd is met verhoogde morbiditeit en risico op overlijden. Erytropoësestimulerende middelen hebben vaak beperkte effectiviteit en responsduur.
Luspatercept is een middel dat de uitrijping van erytroblasten stimuleert. De interimresultaten van de COMMANDS-studie lieten superieure activiteit van luspatercept zien ten opzichte van epoëtine alfa voor de frontlijnbehandeling van anemie bij transfusieafhankelijke patiënten met LR-MDS.1 Op basis van deze data is luspatercept recent goedgekeurd in de Verenigde Staten. Tijdens de ASH Annual Meeting presenteerde Guillermo Garcia-Manero voor de eerste keer de volledige effectiviteits- en veiligheidsanalyse van de COMMANDS-studie.2
Volledige dataset
In de gerandomiseerde fase 3-COMMANDS-studie werd luspatercept vergeleken met epoëtine alfa voor de behandeling van anemie bij patiënten met LR-MDS. Alle patiënten waren transfusieafhankelijk en waren niet eerder behandeld met een erytropoësestimulerend middel. De primaire uitkomstmaat was het bereiken van transfusieonafhankelijkheid voor ten minste twaalf weken én gelijktijdige toename van de hemoglobinewaarde met ten minste 1,5 g/dl. De volledige dataset omvatte in totaal 363 patiënten. De patiëntkarakteristieken kwamen in beide armen goed overeen. Garcia-Manero wees erop dat bij ongeveer 70% van de patiënten ringsideroblasten (RS) aanwezig waren.
Voordeel van luspatercept
De primaire uitkomst werd bereikt door 60,4% van de patiënten in de luspatercept-arm versus 34,8% in de epoëtine alfa-arm. “Een hoogst significant verschil (p<0,0001)”, aldus Garcia-Manero. Het voordeel van luspatercept was zichtbaar onafhankelijk van de baseline transfusielast, serum-epoëtine-categorie of SF3B1-mutatiestatus. “RS-positieve patiënten hadden 65,4% respons met luspatercept versus 29,2% met epoëtine alfa. Bij RS-negatieve patiënten was dit 46,9% versus 50,0%.”
Ook transfusieonafhankelijkheid na minstens twaalf of 24 weken en erytroïde verbetering na minimaal acht weken werden vaker bereikt in de luspatercept-arm dan in de epoëtine alfa-arm. Een exploratieve analyse van transfusieonafhankelijkheid ≥24 weken in week 1-48 liet zien dat dit werd bereikt door 63,7% in de luspatercept-arm versus 42,0% in de epoëtine alfa-arm. Ook RS-negatieve patiënten bereikten dit met luspatercept vaker dan met epoëtine alfa (53,1% versus 50,0%).
Responsduur
Een belangrijk aspect van dit soort studies is de responsduur, aldus Garcia-Manero: “De mediane responsduur is duidelijk significant superieur met luspatercept (126,6 versus 89,7 weken met epoëtine alfa; HR 0,59; 95% BI 0,38-0,90).” Een langere mediane responsduur met luspatercept was zichtbaar in zowel de RS-positieve als -negatieve subgroepen. “In de RS-negatieve subgroep is de mediane responsduur nog niet bereikt.”
De bijwerkingen kwamen overeen met die van de eerdere interimanalyse. Met name vermoeidheid, misselijkheid, hypertensie en diarree kwamen vaker voor in de luspatercept-arm. “De blootstellingsduur met luspatercept was 51 weken versus 37 weken met epoëtine alfa”, merkte Garcia-Manero op. Vermoeidheid en asthenie waren meestal van graad 1 of 2 en namen in de eerste 24 weken af met de tijd.
“Deze resultaten tonen superieure duur van transfusieonafhankelijkheid en erytroïde responspercentages met luspatercept vergeleken met epoëtine alfa, en bevestigen de bevindingen van de interimanalyse van de COMMANDS-studie”, concludeerde Garcia-Manero.
Referenties
1. Platzbecker U, et al. Lancet 2023;402:373-85.
2. Garcia-Manero G, et al. ASH 2023; abstr 193.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arjan van de Loosdrecht, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
In de COMMANDS-studie, waaraan ook Nederlandse patiënten deelnamen, werd upfront luspatercept vergeleken met epoëtine alfa (epo) bij ruim 300 patiënten met laag-risico myelodysplastisch syndroom (MDS). De uitkomsten met luspatercept waren beter dan met epo, zoals te verwachten viel.1 Er is veel discussie over de vraag of wel de juiste groepen met elkaar vergeleken zijn, bijvoorbeeld ten aanzien van endogene epo-spiegels. Bij patiënten met hoge endogene epo-spiegels zal epo slechtere resultaten geven. Een kanttekening is ook dat luspatercept geen curatie geeft en een kleine groep langdurig transfusieonafhankelijk was. Het grootste voordeel was te zien bij patiënten met MDS en ringsideroblasten. De vraag is nu hoe de positie van upfront luspatercept moet zijn ten opzichte van epo, waarmee we jarenlang mensen transfusieonafhankelijk kunnen houden in de groep zonder ringsideroblasten. Ook zal nog gesproken moeten worden over de translatie naar de kwaliteit van leven.
De IMerge-studie met de telomeraseremmer imetelstat liet goede responsen zien in vergelijking met placebo bij patiënten met laag-risico-MDS die een recidief vertonen of refractair zijn voor erytropoësestimulerende middelen.2 Het middel werd ook goed verdragen.
Er zijn nu dus drie middelen – imetelstat, luspatercept en lenalidomide (uit de HOVON 89-studie) – die gepositioneerd moeten worden in de behandeling van patiënten met een transfusieafhankelijke MDS. Vermoedelijk gaat dit er als volgt uitzien: indien er een behandelindicatie bestaat zullen erytropoësestimulerende middelen de eerste keuze blijven. Dit geldt overigens ook voor patiënten met een MDS del(5q). Vervolgens zal bij patiënten met ringsideroblasten de voorkeur uitgaan naar luspatercept. Bij patiënten zonder ringsideroblasten en/of afwezigheid van SF3B1-mutatie lijkt lenalidomide een goede keuze. Hiervoor wordt een add-on-aanvraag voorbereid. Welke positie imetelstat moet krijgen, sequentieel of tegelijkertijd, is nog de vraag. Maar dat we nu ten minste middelen hebben om over te praten is een vooruitgang.
De prospectieve HOVON-studies die in de afgelopen jaren zijn uitgevoerd boden bij uitstek een cohort om te kijken naar meetbare restziekte (MRD) bij patiënten met hoog-risico-MDS die eenduidig zijn behandeld en na twee kuren conventionele inductie in complete remissie zijn gekomen. De voorspellende waarde van MRD die we van acute myeloïde leukemie (AML) kennen bleek ook van waarde te zijn bij de MDS-groep.3 Daarbij hadden patiënten met hoog-risico-MDS die MRD-positief zijn nog altijd slechtere uitkomsten dan MRD-positieve AML-patiënten. Of MRD ook voorspellende waarde heeft als patiënten zijn voorbehandeld met hypomethylerende middelen in plaats van intensieve chemotherapie is nog de vraag; die data kunnen gaan komen uit HOVON-studies bij ouderen.
Referenties
1. Garcia-Manero G, et al. ASH 2023; abstr 193.
2. Komrokji RS, et al. ASH 2023; abstr 194.
3. Ngai LL, et al. ASH 2023; abstr 323.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Arjan van de Loosdrecht naast bovenstaande studies ook datagedreven harmonisatie van de WHO- en ICC-classificaties en een voorstel voor moleculaire taxonomie van MDS. Daarnaast komen studies aan bod naar de timing van hematologische stamceltransplantatie bij laag-risico-MDS en de combinatie azacitidine met venetoclax bij hoog-risico-MDS. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts