Voorlopige resultaten van de fase 3-MajesTEC-2-studie laten zien dat teclistamab in combinatie met daratumumab en lenalidomide potentie heeft tot goede en duurzame responsen bij eerder behandelde patiënten met multipel myeloom. Daarnaast had de behandeling een hanteerbaar toxiciteitsprofiel. Deze resultaten werden gepresenteerd door dr. Emma Searle (Manchester, Verenigd Koninkrijk) tijdens de 64e ASH Annual Meeting.
Teclistamab (tec) is een off-the-shelf bispecifiek antilichaam gericht tegen CD3 op T-cellen en het B-celmaturatie-antigeen op plasmacellen. Het middel is geassocieerd met een objectief responspercentage (ORR) van 63% en is een nieuwe behandeloptie voor uitgebreid behandelde patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom.1 De standaardbehandeling bij deze patiëntengroep bestaat uit daratumumab (dara) en lenalidomide (len) plus dexamethason. Zowel dara als len heeft immuunmodulerende effecten die de werking van tec zouden kunnen versterken. In de multicohort fase 1b-MajesTEC-2-studie onderzoekt men de werkzaamheid en veiligheid van verschillende doseringsschema’s van tec in combinatie met dara-len bij patiënten met multipel myeloom die ten minste één tot drie eerdere behandelingen hebben gehad, waaronder een proteasoomremmer en een immuunmodulerend middel. Tijdens de 64e ASH Annual Meeting presenteerde Emma Searle de resultaten van cohort A, waarbij tec wekelijks werd toegediend in de aanbevolen fase 2-dosis (0,72 of 1,5 mg/kg) met zo nodig step-updoseringen tot 3 mg/kg en dara-len volgens het standaarddoseringsschema (n=32).2
Hanteerbare toxiciteit
De meest voorkomende hematologische bijwerkingen van graad 3 of 4 waren neutropenie (78,1%), trombocytopenie (15,6%), anemie (12,5%), febriele neutropenie (12,5%) en lymfopenie (12,5%). Niet-hematologische bijwerkingen waren met name van graad 1 en 2, waarbij het cytokinereleasesyndroom (CRS) het vaakst werd gezien en uitsluitend van graad 1 (65,6%) of 2 (15,6%) was. Bij 97% van de patiënten trad CRS op tijdens de eerste behandelcyclus. Infecties werden bij 90,6% van de patiënten gerapporteerd en betroffen bij 37,5% van de patiënten infecties van graad 3 of 4. Er was geen sprake van immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome. De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 waren pneumonie (15,6%), COVID-19 (12,5%), een verhoogde waarde van alanine-aminotransferase (9,4%), vermoeidheid (6,3%) en hypofosfatemie (6,3%). In totaal overleden twee patiënten als gevolg van een infectie. “Het toxiciteitsprofiel van tec-dara-len was vergelijkbaar met dat van tec en dara-len afzonderlijk”, vertelde Searle.
Goede respons
De ORR was 93,5%. In totaal bereikte 25,8% van de patiënten een complete respons, 29,0% een stringente complete respons, 35,5% een zeer goede partiële respons en 3,2% een partiële respons. De mediane tijd tot eerste respons was 1,0 maand en de mediane tijd tot complete respons of beter was 3,0 maanden. Searle: “Er werden ook responsen gezien bij patiënten die refractair waren voor dara en/of len. Bij de data-cut-off was 80,6% van de patiënten nog steeds progressievrij tijdens de behandeling met tec-dara-len. Deze resultaten suggereren dat tec-dara-len geassocieerd is met goede en duurzame responsen bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom. In de lopende fase 3-MajesTEC-7-studie onderzoekt men de werkzaamheid van een eerdere behandellijn met tec-dara-len versus dara-len plus dexamethason bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor eerstelijnsbehandeling met autologe stamceltransplantatie.”
Referenties
1. Moreau P, et al. N Engl J Med 2022;387:495-505.
2. Searle E, et al. ASH 2022: abstr 160.
Carmen Paus, MSc, medical writer
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de 64e ASH Annual Meeting werd interessant onderzoek uit het Erasmus MC gepresenteerd door Davine Hofste op Bruinink, waarin geanalyseerd is of de plasma-cell leukemia-like (PCL-like) status van patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM) in combinatie met de tweede revisie van het International Staging System (R2-ISS) de inschatting van het risico bij deze patiënten verbetert.1 Hieruit bleek dat de patiënten met een PCL-like status (9% van de totale populatie) een slechtere prognose hadden. Verder werd een heel kleine groep patiënten geïdentificeerd met een PCL-like status en R2-ISS-stadium IV (1%) die een mediane algehele overleving van slechts zeven maanden had. De vraag is of er behandelingen gaan komen die het negatieve effect van PCL-like status teniet kunnen doen.
Daarnaast werden de resultaten besproken van cohort 1 van de fase 1B-MajesTEC-2-studie. Hierin is gekeken naar het B-celmaturatie-antigeen (BCMA)-CD3-bispecifieke antilichaam teclistamab in combinatie met daratumumab en lenalidomide bij patiënten met recidiverend of refractair (RR) MM.2 Er is een interessante biologische rationale voor deze combinatie. Door een behandeling met daratumumab neemt het aantal regulatoire T-cellen af en kunnen klonale cytotoxische T-cellen ontstaan. Deze cellen worden vervolgens geactiveerd door lenalidomide, waarna de geactiveerde T-cellen door teclistamab richting de tumorcellen gedirigeerd worden. Deze combinatie is in potentie zeer effectief, en dat lieten de studieresultaten ook zien. Het objectieve responspercentage (ORR) met deze combinatie was 95%. Het is wel belangrijk te vermelden dat de geïncludeerde patiënten niet heel uitgebreid voorbehandeld waren (één tot drie eerdere behandellijnen). Het is op dit moment lastig te zeggen of deze hoge ORR het resultaat is van de werkzaamheid van de combinatie of van het feit dat het een minder uitgebreid voorbehandelde studiepopulatie betrof. Verder zijn er nog geen data over de duur van de respons. Niettemin zijn het mooie resultaten, waarbij de combinatie ook werkzaam bleek bij patiënten die refractair waren voor daratumumab (35% exposed en 20% refractair) of lenalidomide (100% exposed, 30% refractair). Een belangrijke kanttekening betreft de toxiciteit van het regime: bij 91% van de patiënten was er sprake van infecties (38% graad 3/4). In de MajesTEC-7-studie gaat de combinatie teclistamab/daratumumab/lenalidomide bij ouderen getest worden. Oudere patiënten zijn over het algemeen gevoeliger voor infecties en bij hen is dit toxiciteitsprofiel dan ook iets om zeer goed in de gaten te houden.
In de KarMMa-2-studie is idecabtagene vicleucel (ide-cel) in tweede behandellijn onderzocht bij MM-patiënten met een klinisch hoog risico en een vroeg recidief op eerstelijnstherapie.3 De resultaten lieten een hoge ORR zien van 84%, maar de mediane progressievrije overleving (PFS) leek beperkt; elf maanden. De resultaten van de CARTITUDE-2-studie, die ook tijdens het ASH-congres gepresenteerd werden, toonden in dezelfde populatie patiënten een hogere respons (100%) en in deze studie was na twaalf maanden nog 83% van de patiënten progressievrij. Deze studies ondersteunen een rol voor CAR-T-celtherapie in deze populatie met een functioneel hoog risico.
Tot slot werden er een aantal studies gepresenteerd naar middelen met een nieuw werkingsmechanisme, waaronder modakafusp alfa,4 een immunocytokine dat zodanig geconstrueerd is, dat interferon-alfa richting plasmacellen wordt gebracht door het te koppelen aan de Fc-staart van een CD38-mAb. Interferon-alfa activeert ook natural killer (NK)-cellen, die eveneens voor plasmaceldood zorgen. Biologisch zeer interessant. De resultaten lieten een ORR zien van 43% in de zeer uitgebreid voorbehandelde studiepopulatie. De helft van de patiënten kreeg voorgaande anti-BCMA-therapie, waarvan 20% CAR-T-celtherapie en 15% bispecifieke antistoffen. Deze subgroep toonde een respons van 30%. Bij de patiënten die tevoren geen anti-BCMA-therapie hadden gekregen was de respons 60%. De mediane duur van de respons was ongeveer twaalf maanden en de mediane PFS ongeveer zes maanden. Dat zijn hoopvolle resultaten voor die patiënten die een recidief krijgen na anti-BCMA-therapie.
Referenties
1. Hofste op Bruinink D, et al. ASH 2022: abstr 648.
2. Searle E, et al. ASH 2022: abstr 160.
3. Usmani S, et al. ASH 2022: abstr 361.
4. Vogl DT, et al. ASH 2022: abstr 565.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Sonja Zweegman naast bovenstaande studie een onderzoek naar lenalidomide/dexamethason versus daratumumab/lenalidomide bij fragiele patiënten met NDMM, een update van de MAIA-studie, en resultaten van de Myeloma XI- en de OPTIMUM-studie. Ook gaan zij dieper in op studies met bispecifieke antilichamen en CAR-T-celtherapie bij RRMM. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts