Het vaststellen van de plasma cell leukemia-like (PCL-like) status in combinatie met de risicoclassificatie volgens de tweede revisie van het internationale stadiëringssysteem (R2-ISS) verbetert de inschatting van de prognose bij nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom. Dit bleek uit de resultaten die drs. Davine Hofste op Bruinink, MSc (Erasmus MC, Rotterdam) presenteerde tijdens de 64e ASH Annual Meeting.
Patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM) hebben een heterogeen ziektebeloop waarbij de algehele overleving (OS) varieert van drie jaar tot meer dan tien jaar. Hoewel patiënten met een standaard risico significante overlevingswinst hebben gekregen dankzij de introductie van nieuwe middelen, is het bij patiënten met een hoog risico nog onduidelijk wat de optimale upfront behandeling is. Om onderzoek naar effectieve behandelingen bij patiënten met NDMM te bespoedigen, is een nauwkeurige risicoclassificatie belangrijk. Het risico bij NDMM kan worden geclassificeerd volgens de recent gepubliceerde tweede revisie van het International Staging System (R2-ISS), dat meerdere klassieke risicofactoren combineert, zoals de tumorgrootte en cytogenetische afwijkingen.1 Op basis van dit systeem worden patiënten met NDMM ingedeeld in vier risicogroepen: laag risico (R2-ISS-stadium I), laag tot gemiddeld risico (R2-ISS-stadium II), gemiddeld tot hoog risico (R2-ISS-stadium III) en een hoog risico (R2-ISS-stadium IV). Recentelijk werd tevens een plasma cell leukemia-like (PCL-like) transcriptoom geïdentificeerd als nieuwe risicofactor bij NDMM. Dit is geassocieerd met hoge niveaus van circulerende tumorcellen en duidt op een agressieve vorm van NDMM, zelfs in de context van klassieke risicofactoren.2
De hypothese van de huidige studie, gepresenteerd door Davine Hofste op Bruinink, was dat de PCL-like status in combinatie met de R2-ISS-classificatie de inschatting van het risico bij NDMM verbetert.3 Hiervoor werd de R2-ISS-classificatie en de PCL-like status van patiënten met NDMM uit verschillende klinische studies bepaald. De PCL-like status werd vastgesteld op basis van het transcriptoom gegenereerd uit CD138-verrijkte myeloomcellen uit het beenmerg.
Toegevoegde waarde
Van de 865 patiënten werd 19% geclassificeerd als R2-ISS-stadium I, 30% als R2-ISS-stadium II, 43% als R2-ISS-stadium III en 9% als R2-ISS-stadium IV. In totaal had 10% een PCL-like status. NDMM-patiënten met een PCL-like status hadden een significant lagere OS en progressievrije overleving (PFS) dan patiënten met NDMM zonder PCL-like status, ook wel intramedullaire MM (i-MM) genoemd. Ook de R2-ISS-classificatie bleek een goede voorspeller van de OS en PFS, met de beste prognose voor laag-risico NDMM en de slechtste prognose voor hoog-risico NDMM.
Hofste op Bruinink: “Als de PCL-like status wordt gecombineerd met de R2-ISS-classificatie heeft de groep met PCL-like NDMM én R2-ISS-stadium IV (2% van alle patiënten) een uitzonderlijk slechte prognose. Deze groep heeft een mediane PFS van 11,6 maanden en een mediane OS van 15,2 maanden. De mediane OS bij patiënten met een PCL-like status en R2-ISS-stadium III was vergelijkbaar met die bij i-MM én R2-ISS-stadium IV (47 maanden en 38 maanden). Uit de analyse blijkt dat de PCL-like status in combinatie met de R2-ISS-classificatie een significante toegevoegde prognostische waarde heeft voor het inschatten van de PFS (HR 1,59; 95% BI 1,23-2,06) en OS (HR 2,13; 95% BI 1,56-2,91) bij patiënten met NDMM. Toekomstig onderzoek is nodig om deze resultaten te valideren.”
Referenties
1. D’Agostino M, et al. J Clin Oncol 2022;40:3406-18.
2. Hofste op Bruinink D, et al. J Clin Oncol 2022;40:3132-50.
3. Hofste op Bruinink D, et al. ASH 2022: abstr 648.
Carmen Paus, MSc, medical writer
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de 64e ASH Annual Meeting werd interessant onderzoek uit het Erasmus MC gepresenteerd door Davine Hofste op Bruinink, waarin geanalyseerd is of de plasma-cell leukemia-like (PCL-like) status van patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM) in combinatie met de tweede revisie van het International Staging System (R2-ISS) de inschatting van het risico bij deze patiënten verbetert.1 Hieruit bleek dat de patiënten met een PCL-like status (9% van de totale populatie) een slechtere prognose hadden. Verder werd een heel kleine groep patiënten geïdentificeerd met een PCL-like status en R2-ISS-stadium IV (1%) die een mediane algehele overleving van slechts zeven maanden had. De vraag is of er behandelingen gaan komen die het negatieve effect van PCL-like status teniet kunnen doen.
Daarnaast werden de resultaten besproken van cohort 1 van de fase 1B-MajesTEC-2-studie. Hierin is gekeken naar het B-celmaturatie-antigeen (BCMA)-CD3-bispecifieke antilichaam teclistamab in combinatie met daratumumab en lenalidomide bij patiënten met recidiverend of refractair (RR) MM.2 Er is een interessante biologische rationale voor deze combinatie. Door een behandeling met daratumumab neemt het aantal regulatoire T-cellen af en kunnen klonale cytotoxische T-cellen ontstaan. Deze cellen worden vervolgens geactiveerd door lenalidomide, waarna de geactiveerde T-cellen door teclistamab richting de tumorcellen gedirigeerd worden. Deze combinatie is in potentie zeer effectief, en dat lieten de studieresultaten ook zien. Het objectieve responspercentage (ORR) met deze combinatie was 95%. Het is wel belangrijk te vermelden dat de geïncludeerde patiënten niet heel uitgebreid voorbehandeld waren (één tot drie eerdere behandellijnen). Het is op dit moment lastig te zeggen of deze hoge ORR het resultaat is van de werkzaamheid van de combinatie of van het feit dat het een minder uitgebreid voorbehandelde studiepopulatie betrof. Verder zijn er nog geen data over de duur van de respons. Niettemin zijn het mooie resultaten, waarbij de combinatie ook werkzaam bleek bij patiënten die refractair waren voor daratumumab (35% exposed en 20% refractair) of lenalidomide (100% exposed, 30% refractair). Een belangrijke kanttekening betreft de toxiciteit van het regime: bij 91% van de patiënten was er sprake van infecties (38% graad 3/4). In de MajesTEC-7-studie gaat de combinatie teclistamab/daratumumab/lenalidomide bij ouderen getest worden. Oudere patiënten zijn over het algemeen gevoeliger voor infecties en bij hen is dit toxiciteitsprofiel dan ook iets om zeer goed in de gaten te houden.
In de KarMMa-2-studie is idecabtagene vicleucel (ide-cel) in tweede behandellijn onderzocht bij MM-patiënten met een klinisch hoog risico en een vroeg recidief op eerstelijnstherapie.3 De resultaten lieten een hoge ORR zien van 84%, maar de mediane progressievrije overleving (PFS) leek beperkt; elf maanden. De resultaten van de CARTITUDE-2-studie, die ook tijdens het ASH-congres gepresenteerd werden, toonden in dezelfde populatie patiënten een hogere respons (100%) en in deze studie was na twaalf maanden nog 83% van de patiënten progressievrij. Deze studies ondersteunen een rol voor CAR-T-celtherapie in deze populatie met een functioneel hoog risico.
Tot slot werden er een aantal studies gepresenteerd naar middelen met een nieuw werkingsmechanisme, waaronder modakafusp alfa,4 een immunocytokine dat zodanig geconstrueerd is, dat interferon-alfa richting plasmacellen wordt gebracht door het te koppelen aan de Fc-staart van een CD38-mAb. Interferon-alfa activeert ook natural killer (NK)-cellen, die eveneens voor plasmaceldood zorgen. Biologisch zeer interessant. De resultaten lieten een ORR zien van 43% in de zeer uitgebreid voorbehandelde studiepopulatie. De helft van de patiënten kreeg voorgaande anti-BCMA-therapie, waarvan 20% CAR-T-celtherapie en 15% bispecifieke antistoffen. Deze subgroep toonde een respons van 30%. Bij de patiënten die tevoren geen anti-BCMA-therapie hadden gekregen was de respons 60%. De mediane duur van de respons was ongeveer twaalf maanden en de mediane PFS ongeveer zes maanden. Dat zijn hoopvolle resultaten voor die patiënten die een recidief krijgen na anti-BCMA-therapie.
Referenties
1. Hofste op Bruinink D, et al. ASH 2022: abstr 648.
2. Searle E, et al. ASH 2022: abstr 160.
3. Usmani S, et al. ASH 2022: abstr 361.
4. Vogl DT, et al. ASH 2022: abstr 565.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Sonja Zweegman naast bovenstaande studie een onderzoek naar lenalidomide/dexamethason versus daratumumab/lenalidomide bij fragiele patiënten met NDMM, een update van de MAIA-studie, en resultaten van de Myeloma XI- en de OPTIMUM-studie. Ook gaan zij dieper in op studies met bispecifieke antilichamen en CAR-T-celtherapie bij RRMM. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts