Monotherapie met modakafusp alfa, een nieuwe immuunversterker met een unieke structuur en werkingsmechanisme, resulteerde in een veelbelovend responspercentage bij zeer uitgebreid voorbehandelde patiënten met multipel myeloom. Deze resultaten van een eerste studie bij mensen presenteerde dr. Dan Vogl (Philiadelphia, Verenigde Staten) tijdens de 64e ASH Annual Meeting.
Modakafusp alfa (Moda) is een versterker van het immuunsysteem, de eerste in zijn klasse, waarbij twee verzwakte interferon (IFN)-alfa2b-moleculen gekoppeld zijn aan een gehumaniseerd anti-CD38-antilichaam. De verminderde affiniteit voor de IFN-alfa-receptor maakt doelgerichte aflevering aan CD38-positieve cellen mogelijk, wat resulteert in minder off-target toxiciteit. IFN-signalering zorgt voor activering van zowel aangeboren als adaptieve immuuncellen. Daarnaast heeft het in tumorcellen een antiproliferatief effect en kan leiden tot celdood. “Moda heeft de capaciteit om direct cytotoxisch te zijn voor myeloomcellen. In het micromilieu van de tumor zijn de gecombineerde effecten complementair en kunnen een antitumorimmuunrespons opwekken”, aldus Dan Vogl.
Uitgebreid voorbehandeld
In een eerste fase 1/2-studie bij mensen evalueerden Vogl en collega’s de veiligheid en effectiviteit van Moda bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met recidief/refractair multipel myeloom (MM). De patiënten waren behandeld met een mediaan aantal van zeven eerdere therapielijnen, 85% was refractair voor een anti-CD38-antilichaam en 75% was triple-class refractair en penta-exposed. In de dosisescalatie- en -expansiefases werden in totaal 100 patiënten behandeld met Moda. De maximaal getolereerde dosis werd vastgesteld op 3,0 mg/kg. Vogl presenteerde de resultaten van de grootste groep (n=30) die elke vier weken een dosis van 1,5 mg/kg kreeg.1
Trombocytopenie en neutropenie waren de meest voorkomende bijwerkingen (beide 73%). Slechts één patiënt kreeg een graad 3-bloeding, en vier patiënten ontwikkelden graad 3-infecties. Infusiegerelateerde reacties werden gezien bij 37% van de patiënten, bijna allemaal van graad 1 of 2. “Daarnaast zagen we geen constitutionele of neuropsychiatrische effecten die gebruikelijk zijn bij IFN-alfa-therapie”, merkte Vogl op.
Veelbelovende activiteit
Het objectieve responspercentage (ORR) was 43%. “Dat is inclusief negen patiënten met een zeer goede partiële respons of beter.” Onder patiënten die refractair waren voor een anti-CD38-antilichaam was de ORR 39%, en onder patiënten die eerder behandeld waren met anti-BCMA (en tevens de meest uitgebreid voorbehandelde groep) was de ORR 27%. Bij BCMA-naïeve patiënten was de ORR 60%, wat volgens Vogl gunstig afsteekt bij andere immunotherapieën zoals het recent goedgekeurde teclistamab.
De mediane tijd tot respons was 1,2 maanden en de mediane responsduur 12,5 maanden. De mediane progressievrije overleving was 5,7 maanden. De mate van CD38-expressie in het beenmerg bij aanvang van de studie was niet gerelateerd aan het wel of niet vertonen van respons.
Acht patiënten kregen naast Moda ook dexamethason. In deze groep waren de bijwerkingen vergelijkbaar, maar de ORR was 25%. “Deze preliminaire resultaten lijken niet te wijzen op een additief of synergistisch effect van dexamethason.”
“Moda vertoont veelbelovende activiteit als single agent bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met MM. Momenteel includeren we patiënten in een gerandomiseerde uitbreidingsstudie waarin we vaste doseringen van 1,5 mg/kg en 3,0 mg/kg met elkaar vergelijken om de dosis met het optimale voordeel-risicoprofiel te bepalen”, besloot Vogl.
Referentie
1. Vogl DT, et al. ASH 2022: abstr 565.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de 64e ASH Annual Meeting werd interessant onderzoek uit het Erasmus MC gepresenteerd door Davine Hofste op Bruinink, waarin geanalyseerd is of de plasma-cell leukemia-like (PCL-like) status van patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM) in combinatie met de tweede revisie van het International Staging System (R2-ISS) de inschatting van het risico bij deze patiënten verbetert.1 Hieruit bleek dat de patiënten met een PCL-like status (9% van de totale populatie) een slechtere prognose hadden. Verder werd een heel kleine groep patiënten geïdentificeerd met een PCL-like status en R2-ISS-stadium IV (1%) die een mediane algehele overleving van slechts zeven maanden had. De vraag is of er behandelingen gaan komen die het negatieve effect van PCL-like status teniet kunnen doen.
Daarnaast werden de resultaten besproken van cohort 1 van de fase 1B-MajesTEC-2-studie. Hierin is gekeken naar het B-celmaturatie-antigeen (BCMA)-CD3-bispecifieke antilichaam teclistamab in combinatie met daratumumab en lenalidomide bij patiënten met recidiverend of refractair (RR) MM.2 Er is een interessante biologische rationale voor deze combinatie. Door een behandeling met daratumumab neemt het aantal regulatoire T-cellen af en kunnen klonale cytotoxische T-cellen ontstaan. Deze cellen worden vervolgens geactiveerd door lenalidomide, waarna de geactiveerde T-cellen door teclistamab richting de tumorcellen gedirigeerd worden. Deze combinatie is in potentie zeer effectief, en dat lieten de studieresultaten ook zien. Het objectieve responspercentage (ORR) met deze combinatie was 95%. Het is wel belangrijk te vermelden dat de geïncludeerde patiënten niet heel uitgebreid voorbehandeld waren (één tot drie eerdere behandellijnen). Het is op dit moment lastig te zeggen of deze hoge ORR het resultaat is van de werkzaamheid van de combinatie of van het feit dat het een minder uitgebreid voorbehandelde studiepopulatie betrof. Verder zijn er nog geen data over de duur van de respons. Niettemin zijn het mooie resultaten, waarbij de combinatie ook werkzaam bleek bij patiënten die refractair waren voor daratumumab (35% exposed en 20% refractair) of lenalidomide (100% exposed, 30% refractair). Een belangrijke kanttekening betreft de toxiciteit van het regime: bij 91% van de patiënten was er sprake van infecties (38% graad 3/4). In de MajesTEC-7-studie gaat de combinatie teclistamab/daratumumab/lenalidomide bij ouderen getest worden. Oudere patiënten zijn over het algemeen gevoeliger voor infecties en bij hen is dit toxiciteitsprofiel dan ook iets om zeer goed in de gaten te houden.
In de KarMMa-2-studie is idecabtagene vicleucel (ide-cel) in tweede behandellijn onderzocht bij MM-patiënten met een klinisch hoog risico en een vroeg recidief op eerstelijnstherapie.3 De resultaten lieten een hoge ORR zien van 84%, maar de mediane progressievrije overleving (PFS) leek beperkt; elf maanden. De resultaten van de CARTITUDE-2-studie, die ook tijdens het ASH-congres gepresenteerd werden, toonden in dezelfde populatie patiënten een hogere respons (100%) en in deze studie was na twaalf maanden nog 83% van de patiënten progressievrij. Deze studies ondersteunen een rol voor CAR-T-celtherapie in deze populatie met een functioneel hoog risico.
Tot slot werden er een aantal studies gepresenteerd naar middelen met een nieuw werkingsmechanisme, waaronder modakafusp alfa,4 een immunocytokine dat zodanig geconstrueerd is, dat interferon-alfa richting plasmacellen wordt gebracht door het te koppelen aan de Fc-staart van een CD38-mAb. Interferon-alfa activeert ook natural killer (NK)-cellen, die eveneens voor plasmaceldood zorgen. Biologisch zeer interessant. De resultaten lieten een ORR zien van 43% in de zeer uitgebreid voorbehandelde studiepopulatie. De helft van de patiënten kreeg voorgaande anti-BCMA-therapie, waarvan 20% CAR-T-celtherapie en 15% bispecifieke antistoffen. Deze subgroep toonde een respons van 30%. Bij de patiënten die tevoren geen anti-BCMA-therapie hadden gekregen was de respons 60%. De mediane duur van de respons was ongeveer twaalf maanden en de mediane PFS ongeveer zes maanden. Dat zijn hoopvolle resultaten voor die patiënten die een recidief krijgen na anti-BCMA-therapie.
Referenties
1. Hofste op Bruinink D, et al. ASH 2022: abstr 648.
2. Searle E, et al. ASH 2022: abstr 160.
3. Usmani S, et al. ASH 2022: abstr 361.
4. Vogl DT, et al. ASH 2022: abstr 565.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Sonja Zweegman naast bovenstaande studie een onderzoek naar lenalidomide/dexamethason versus daratumumab/lenalidomide bij fragiele patiënten met NDMM, een update van de MAIA-studie, en resultaten van de Myeloma XI- en de OPTIMUM-studie. Ook gaan zij dieper in op studies met bispecifieke antilichamen en CAR-T-celtherapie bij RRMM. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts