Uit de TRANSFORM-studie bleek eerder dat tweedelijnsbehandeling met lisocabtageen maraleucel hanteerbaar was en vergeleken met chemotherapie geassocieerd met een betere gebeurtenisvrije overleving bij patiënten met grootcellig B-cellymfoom. De primaire analyse, die tijdens de 64e ASH Annual Meeting gepresenteerd werd door dr. Jeremy Abramson (Boston, Verenigde Staten), bevestigt deze bevindingen en laat zien dat het CAR-T-celproduct ook de complete respons en progressievrije overleving verbetert.
Lisocabtageen maraleucel (liso-cel) is een autoloog, CD19-gericht CAR-T-celproduct dat in Europa onder andere geregistreerd is voor de behandeling van volwassen patiënten met recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (R/R DLBCL), na twee of meer lijnen systemische therapie.
In de gerandomiseerde fase 3-TRANSFORM-studie wordt de uitkomst onderzocht van tweedelijnsbehandeling met liso-cel versus standaard chemotherapie (SOC), gevolgd door autologe stamceltransplantatie bij patiënten met primair refractair of snel recidiverend grootcellig B-cellymfoom (R/R LBCL). De primaire uitkomstmaat is de gebeurtenisvrije overleving (EFS). De resultaten van de interimanalyse lieten eerder zien dat na een mediane follow-up van 6,2 maanden liso-cel vergeleken met SOC geassocieerd was met een significant betere EFS.1 Daarnaast was het toxiciteitsprofiel van liso-cel acceptabel.
Betere werkzaamheid
Na een mediane follow-up van 17,5 maanden bevestigen de primaire resultaten dat liso-cel vergeleken met chemotherapie geassocieerd was met een significant betere EFS.2 “De mediane EFS werd niet bereikt in de liso-celarm (n=92) en was 2,4 maanden in de SOC-arm (n=92; HR 0,356; 95% BI 0,243-0,522). Na achttien maanden was de EFS 52,6% met liso-cel versus 20,8% met SOC. Uit een subgroepanalyse bleek dat liso-cel geassocieerd was met een EFS-voordeel in alle vooraf gedefinieerde subgroepen”, aldus Jeremy Abramson. Het objectieve responspercentage was 87% in de liso-celarm versus 49% in de SOC-arm.
Het percentage patiënten met een complete respons (CR) was respectievelijk 74% en 43% (p<0,0001), en de mediane CR-duur werd niet bereikt met liso-cel en was 9,3 maanden met SOC (HR 0,483; 95% BI 0,262-0,890). Ook de mediane progressievrije overleving (PFS) werd niet bereikt met liso-cel en was 6,2 maanden met SOC (HR 0,400; 95% BI 0,261-0,615; p<0,0001). Na achttien maanden was de PFS respectievelijk 58,2% en 28,8%, en de algehele overleving (OS) 73,1% en 60,6%. Bij een drempelwaarde van p≤0,021 was het verschil in OS niet statistisch significant.
Abramson: “Na correctie voor cross-over van de SOC-arm naar de liso-celarm bleek liso-cel geassocieerd met een 58,5% vermindering in mortaliteit. Het CR-percentage, de EFS en PFS waren slechter bij patiënten die van SOC overstapten op liso-cel dan bij patiënten die alleen met liso-cel waren behandeld, wat een betere uitkomst suggereert bij vroege behandeling met liso-cel.”
Veiligheid
In beide studiearmen waren cytopenieën de meest voorkomende bijwerkingen. In de liso-cel- en SOC-arm kwam neutropenie voor bij respectievelijk 83% en 55% van de patiënten, anemie bij 67% en 68% en trombocytopenie bij 60% en 73% van de patiënten. “Vanwege bijwerkingen overleden in elke arm twee patiënten (2%). Grotendeels laaggradig cytokinereleasesyndroom (CRS) werd geconstateerd bij 49% van de patiënten behandeld met liso-cel. Hiervan had slechts één patiënt (1%) CRS van graad 3 en geen van de patiënten CRS van graad 4 of 5. De incidentie van neurologische toxiciteit door liso-cel was laag: 11%. Hoewel langdurige cytopenieën vaker voorkwamen in de liso-celarm versus de SOC-arm was dit niet geassocieerd met een hogere incidentie van infecties van graad 3 of hoger”, vertelde Abramson.
Referenties
1. Kamdar M, et al. Lancet 2022;399:2294-308.
2. Abramson JS, et al. ASH 2022: abstr 655.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2023 vol 8 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Marie José Kersten, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de 64e ASH Annual Meeting werden spraakmakende en baanbrekende resultaten gepresenteerd op het gebied van de diagnostiek en behandeling van maligne lymfomen. Bijvoorbeeld die van de HOVON110/ReBeL-studie, waarin onderzocht werd of de toevoeging van bendamustine aan lenalidomide plus rituximab (R2) geassocieerd was met een betere respons bij patiënten met recidiverend of refractair folliculair lymfoom (R/R FL). De eerder gepubliceerde resultaten van het fase 1-deel van de studie lieten zien dat de combinatie lenalidomide, rituximab en bendamustine (R2B) veilig was en dat 90 mg/m2 bendamustine, 20 mg lenalidomide en 375 mg/m2 rituximab de aanbevolen dosering voor fase 2 was.1 Helaas werd deze gerandomiseerde, maar niet-vergelijkende fase 2 voortijdig gestopt vanwege een trage inclusie. Toch bracht de studie een aantal interessante bevindingen voort, zoals de waarneming dat het PET/CT-bepaalde en centraal beoordeelde complete-respons (CR)-percentage in beide studiearmen rond 60% lag.2 Patiënten met een CR hadden bovendien een goede progressievrije en algehele overleving (PFS en OS). Na een mediane follow-up van vier jaar had ongeveer 60% van de patiënten nog steeds geen opvolgende behandeling nodig. R2B was vergeleken met R2 geassocieerd met iets meer toxiciteit, met name infecties, maar niet met een toename in bijwerkingen van graad 5. Door de komst van een aantal veelbelovende behandelingen, zoals bispecifieke antilichamen, denk ik niet dat een fase 3-studie naar R2B versus R2 voor de hand ligt. R2B lijkt wel een goede optie als je snel een CR wilt bereiken die ook lang aanhoudt.
Andere interessante resultaten kwamen van de TRANSFORM-studie. In deze gerandomiseerde fase 3-studie bepaalt men de uitkomst van lisocabtagene maraleucel (liso-cel), een CD19-gericht CAR-T-celproduct, versus standaard chemotherapie, gevolgd door autologe stamceltransplantatie bij patiënten met primair refractair of snel recidiverend grootcellig B-cellymfoom (R/R LBCL). De primaire resultaten lieten zien dat liso-cel vergeleken met chemotherapie geassocieerd was met een significant betere PFS.3 De OS-resultaten zijn nog niet matuur, maar suggereren al een betere uitkomst met liso-cel. De werkzaamheid van liso-cel is erg vergelijkbaar met die van het CD19-gerichte CAR-T-celproduct axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in de ZUMA-7-studie, maar liso-cel lijkt geassocieerd met minder bijwerkingen, waaronder cytokinereleasesyndroom en neurotoxiciteit.4 Mogelijk heeft dit te maken met verschillen in het costimulatoire molecuul, dat bij liso-cel 41BB is, terwijl dit bij axi-cel CD28 is. Liso-cel is nog niet beschikbaar in Nederland.
Tijdens de ASH Annual Meeting liet dr. Margot Jak (UMC Utrecht) zien dat een kunstmatige-intelligentie-signatuur, die gebaseerd is op FDG-PET/CT-scans en klinisch-pathologische kenmerken, gebruikt kan worden als predictieve marker bij patiënten met R/R diffuus LBCL die deelnamen aan de JULIET-studie. Uit de resultaten bleek dat het signatuur een subgroep identificeerde die een hoog risico heeft op een slechte uitkomst met tisagenlecleucel.5 Het zou interessant zijn om te kijken of de signatuur ook predictieve waarde heeft bij andere CAR-T-celproducten, zoals axi-cel.
Referenties
1. Stevens WB, et al. Hemasphere 2020;4:e325.
2. Kersten MJ, et al. ASH 2022: abstr 950.
3. Abramson JS, et al. ASH 2022: abstr 655.
4. Locke FL, et al. N Engl J Med 2022;386:640-54.
5. Jak M, et al. ASH 2022: abstr 792.
In een podcast met dr. Jurjen Versluis bespreekt prof. dr. Marie José Kersten naast bovenstaande studie onder andere ook de langetermijnresultaten van tisagenlecleucel bij patiënten met hoog-risico R/R FL (fase 2-ELARA-studie) en de uitkomst van immuuncheckpointblokkade ná CAR-T-celtherapie en van axicabtagene ciloleucel bij oudere patiënten met LBCL die niet voor ASCT in aanmerking kwamen (fase 2-ALYCANTE-studie).
Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts