Behandeling met zanubrutinib werd goed verdragen en resulteerde in een superieure progressievrije overleving ten opzichte van bendamustine plus rituximab bij niet eerder behandelde patiënten met chronische lymfatische leukemie of kleincellig lymfatisch lymfoom, blijkt uit de SEQUOIA-studie. Tijdens de 63e ASH Annual Meeting presenteerde dr. Constantine Tam (Melbourne, Australië) de eerste resultaten van cohort 1 van deze studie.
BTK-remmers zoals ibrutinib en acalabrutinib hebben het behandellandschap van chronische lymfatische leukemie (CLL) en kleincellig lymfatisch lymfoom (SLL) sterk veranderd. De tweede-generatie BTK-remmer zanubrutinib vertoonde goede activiteit en leidde minder vaak tot atriumfibrilleren dan ibrutinib bij CLL en SLL in de recidiefsetting. De eerste resultaten van recente studies tonen ook een goede respons met zanubrutinib in de eerste lijn bij hoog-risicopatiënten met de chromosomale afwijking del(17p).1,2
SEQUOIA is een gerandomiseerde fase 3-studie bij onbehandelde patiënten met CLL of SLL die vanwege gevorderde leeftijd of comorbiditeiten niet in aanmerking komen voor behandeling met FCR (fludarabine, cyclofosfamide, rituximab). Constantine Tam presenteerde tijdens de ASH-Annual Meeting de interimanalyse van het eerste cohort: patiënten zonder del(17p).3 In dit cohort werden 479 patiënten gerandomiseerd tussen behandeling met zanubrutinib of met bendamustine en rituximab (BR). De mediane follow-up was ongeveer 26 maanden.
Voordeel in alle subgroepen
“Zanubrutinib gaf een superieure progressievrije overleving (PFS) in vergelijking met bendamustine-rituximab (HR 0,42; p<0,0001)”, vertelde Tam. Het PFS-percentage na 24 maanden was 85,5% met zanubrutinib en 69,5% met BR. In alle belangrijke prognostische subgroepen leverde behandeling met zanubrutinib een significant voordeel op in vergelijking met BR, inclusief hoog-risicogroepen zoals patiënten met ongemuteerd IGHV of del(11q). Mogelijke uitzondering zijn patiënten met gemuteerd IGHV, die doorgaans relatief goed reageren op chemotherapie. Zij leken wel voordeel te hebben van zanubrutinib, maar er werd geen statistische significantie bereikt (HR 0,67; p=0,186).
“Bij de huidige follow-up was er geen verschil in algehele overleving”, meldde Tam, die daarbij opmerkte dat patiënten uit de BR-arm bij progressie over mochten stappen naar zanubrutinib.
Behandeling met zanubrutinib leidde minder vaak tot bijwerkingen van graad 3 of 4 (52,5% versus 79,7%), serieuze bijwerkingen (36,7% versus 49,8%) of bijwerkingen die resulteerden in stopzetten van de behandeling (8,3% versus 13,7%) ten opzichte van behandeling met BR. Zoals verwacht veroorzaakte zanubrutinib vaker kneuzingen en bloedingen, terwijl BR vaker leidde tot cytopenie en gastro-intestinale klachten. Atriumfibrilleren kwam in deze studie niet vaak voor, en werd in beide armen ongeveer even vaak gezien (alle graden: 3,3% met zanubrutinib versus 2,6% met BR).
“In overeenstemming met andere studies bleken er weinig bijwerkingen te zijn, en werd zanubrutinib goed verdragen zonder de identificatie van nieuwe veiligheidssignalen”, aldus Tam. “Deze data laten zien dat een chemotherapievrije behandeling met de krachtige en selectieve BTK-remmer zanubrutinib veilig en effectief is als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met CLL of SLL, onafhankelijk van de genetische status.”
Referenties
1. Tam CS, et al. Haematologica 2020;106:2354-63.
2. Brown JR, et al. ASH 2020: abstr 1306.
3. Tam CS, et al. ASH 2021: abstr 396.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
De tijdens de 63e ASH Annual Meeting gepresenteerde uitkomsten van de GAIA-studie waren enigszins verrassend.1 Chemo-immunotherapie met FCR of BR gaf even goede resultaten wat betreft meetbare restziekte (MRD) als venetoclax plus rituximab. De MRD-uitkomsten met venetoclax plus obinutuzumab waren duidelijk beter, en met het triplet venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib waren de uitkomsten nog iets beter. Het is verbazend dat het gebruik van een andere antistof zo’n groot verschil geeft. Omdat MRD een surrogaatuitkomstmaat is voor progressievrije overleving, zal het nog een tijd duren voordat we weten welke impact dit echt heeft op de behandeling van patiënten. Toevoeging van ibrutinib zou ervoor kunnen zorgen dat MRD een minder robuuste uitkomstmaat is, omdat uit andere studies mogelijk blijkt dat de combinatie van venetoclax en ibrutinib tot stabiele MRD-waarden leidt, zelfs als MRD aantoonbaar is.
Zanubrutinib is net als acalabrutinib een selectievere BTK-remmer dan ibrutinib. De SEQUOIA-studie liet zien dat zanubrutinib effectiever is dan chemo-immunotherapie bij oudere, onbehandelde patiënten.2 Dit is niet anders dan met de andere BTK-remmers, en ook hiervoor geldt dat dit een continue behandeling is die wordt vergeleken met kortdurende chemo-immunotherapie. Wat wel opvalt is dat zanubrutinib vaker neutropenieën geeft, ook in andere studies. Aan de andere kant lijkt zowel zanubrutinib als acalabrutinib minder cardiale bijwerkingen te geven dan ibrutinib. Het gaat daarbij om een minderheid van de patiënten, dus het zou goed zijn om te achterhalen welke patiënten het hoogste risico hebben en het beste dit middel zouden kunnen krijgen.
De VISION/HOVON 141-studie is opgezet naar analogie van studies bij chronische myeloïde leukemie (CML), om te bepalen of je veilig kunt stoppen met ibrutinib plus venetoclax, en eventueel weer kunt herstarten als de ziekte terugkomt.3 Van de patiënten die gestopt waren met de behandeling werd maar een klein aantal MRD-positief in de twaalf maanden daarna, en zij kwamen allemaal weer in remissie als de behandeling opnieuw werd gestart. Voorzichtig kun je dus zeggen dat het CML-schema ook voor dit soort middelen kan worden toegepast.
Pirtobrutinib (LOXO-305) is een heel potente, niet-covalent bindende BTK-remmer, die ook werkt als patiënten een mutatie ontwikkelen in BTK. In de BRUIN-studie waren veel patiënten al behandeld met chemotherapie, venetoclax en een BTK-remmer. Met dit middel kwam een indrukwekkend deel van deze mensen toch weer in remissie.4 De toxiciteit lijkt ook mee te vallen. De vraag is nu wat er gebeurt als dit middel in eerdere lijnen wordt ingezet; mogelijk is het potenter en heeft het een heel ander toxiciteitsprofiel dan andere BTK-remmers.
Referenties
1. Eichhorst B, et al. ASH 2021: abstr 71.
2. Tam CS, et al. ASH 2021: abstr 396.
3. Niemann CU, et al. ASH 2021: abstr 69.
4. Mato AR, et al. ASH 2021: abstr 391.
In een podcast bespreekt internist-hematoloog dr. Jurjen Versluis met internist-hematoloog prof. dr. Arnon Kater naast deze studies ook de resultaten van de Glow-studie, en gaan zij dieper in op de waarde van MRD als surrogaatuitkomstmaat. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.