De combinatie azacitidine + venetoclax + gilteritinib resulteerde in 100% respons bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten en 69% respons bij patiënten met recidief/refractaire, FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemie. Dr. Nicholas Short (Houston, Verenigde Staten) presenteerde de eerste resultaten van een fase 1/2-studie met deze combinatie tijdens de 63e ASH Annual Meeting.
Mutaties in FLT3 komen voor bij ongeveer een derde van de nieuw-gediagnosticeerde patiënten met acute myeloïde leukemie (AML), en zijn geassocieerd met een slechtere prognose. De FLT3-remmer gilteritinib verbeterde de overleving van patiënten met FLT3-gemuteerde AML in de recidiefsetting.1
Er zijn aanwijzingen voor synergie tussen gilteritinib en venetoclax. De combinatie azacitidine plus venetoclax vormt momenteel de standaard voor oudere, niet-fitte patiënten met AML, maar de uitkomsten zijn suboptimaal.
Daarom evalueerden Nicholas Short en collega’s de combinatie van azacitidine met venetoclax en gilteritinib in een fase 1/2-studie in twee cohorten: bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten met FLT3-gemuteerde AML die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie (n=14), en bij patiënten met recidief/refractaire (R/R), FLT3-gemuteerde AML of hoog-risico myelodysplastisch syndroom (MDS) of chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) (n=16).2 De veilige dosering van gilteritinib werd in fase 1 vastgesteld op 80 mg per dag.
Veelbelovende respons
“In het frontlijncohort vertoonden alle patiënten een respons. Dertien patiënten (93%) bereikten een complete respons (CR), en één patiënt bereikte morphologic leukemia-free state (MLFS) als beste respons. Het algehele responspercentage (CR + CRi + MLFS) in het R/R-cohort was 69%, waarbij 19% van de patiënten CR bereikte, 13% CRi en 37% MLFS. Er waren geen vroegtijdige sterfgevallen”, vertelde Short. In het frontlijncohort ontwikkelde tot nu toe maar één patiënt een recidief.
De samengestelde responspercentages waren in alle subgroepen hoger dan 60%, behalve bij patiënten die eerder waren behandeld met hypomethylerende middelen (HMA) + venetoclax (43%) en patiënten die alleen een FLT3-TKD-mutatie hadden (50%).
Bij 86% van de patiënten in het frontlijncohort, en 70% in het R/R-cohort, was geen meetbare restziekte meer aanwezig op basis van PCR (MRD-negatief, 10-5). In het frontlijncohort was de mediane algehele overleving (OS) 9,5 maanden. Na zes maanden was 92% van de patiënten nog in leven. In het R/R-cohort was de mediane OS 5,8 maanden, en was na zes maanden nog 45% in leven. Patiënten die waren behandeld met HMA + venetoclax en/of gilteritinib hadden de slechtste uitkomst, met een mediane OS van 3,2 maanden.
“In het frontlijncohort werd dit regime over het algemeen goed verdragen, met minimale toxiciteit”, aldus Short. Een patiënt overleed door complicaties van een infectie. In het R/R-cohort waren de meeste bijwerkingen gerelateerd aan myelosuppressie, en waren er vier behandelingsgerelateerde sterfgevallen.
Referenties
1. Perl AE, et al. N Engl J Med 2019;381:1728-40.
2. Short NJ, et al. ASH 2021: abstr 696.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Dave de Leeuw, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Een van de belangrijkste studies die werd gepresenteerd tijdens de ASH Annual Meeting was de AGILE-studie bij IDH1-gemuteerde acute myeloïde leukemie (AML).1 De primaire uitkomstmaat is behaald: er was significant voordeel van het toevoegen van ivosidenib aan azacitidine, met een sterk verbeterde eventvrije overleving (EFS). De algehele overleving (OS) nam ook spectaculair toe. Een groot deel van de mensen die complete remissie bereikten, vertoonde klaring van de IDH1-mutatie. Die diepe remissies zouden een verklaring kunnen zijn voor het feit dat patiënten het zo lang goed doen op deze therapie. Toevoeging van ivosidenib leidde tot weinig extra bijwerkingen, en de kwaliteit van leven verbeterde ten opzichte van azacitidinemonotherapie. In de combinatiearm werden minder infecties gezien, waarschijnlijk vanwege een beter hematologisch herstel. De belangrijkste bijwerking was differentiatiesyndroom, bij ongeveer 14% van de patiënten, en dit moet niet onderschat worden.
Gilteritinib is een krachtige FLT3-remmer, die als monotherapie goede resultaten gaf in de recidief/refractaire setting. De hoop was dat toevoeging aan azacitidine bij nieuw-gediagnosticeerde AML van toegevoegde waarde zou zijn, maar de resultaten van de LACEWING-studie vielen tegen.2 Er waren wel meer mensen die complete remissie bereikten met incompleet hematologisch herstel, maar dit leidde helaas niet tot verbetering van de OS of EFS. Reden hiervoor zou kunnen zijn dat de groep die gilteritinib plus azacitidine kreeg, gemiddeld een iets slechtere WHO-performance score leek te hebben. Ook kregen veel mensen in de azacitidinemonotherapiearm een tyrosinekinaseremmer als vervolgbehandeling bij een recidief of gebrek aan respons. Dit kan de resultaten hebben beïnvloed.
In een fase 1/2-studie werd gekeken naar de haalbaarheid van een triplet met gilteritinib, azacitidine en venetoclax.3 De standaarddosering van 120 mg gilteritinib bleek veel vaker te leiden tot dosistoxiciteit, met langdurige graad 4-myelosuppressie. Daarom hebben de meeste patiënten een lagere dosis van 80 mg gilteritinib gekregen. Bij een dergelijke combinatie is het belangrijk om vroeg in de behandeling al het beenmerg te bekijken, zodat op tijd een dosisaanpassing kan worden gedaan om het risico op infecties te verkleinen. Dat is in deze studie ook gedaan. Het aantal mensen dat complete remissie bereikte was in de upfrontsetting heel erg goed, maar in de recidief/refractaire setting viel dit helaas tegen. Daarbij betrof het vaak mensen die al eerder venetoclax of een FLT3-remmer hebben gehad.
Magrolimab is een heel interessant middel met een ander werkingsmechanisme dan de middelen die we tot nu toe hebben gegeven bij AML. Het blokkeert het ‘eet mij niet’-signaal dat de cel geeft om niet opgegeten te worden door macrofagen. Azacitidine verhoogt het ‘eet mij’-signaal, waardoor de combinatie met magrolimab extra goed zou kunnen werken. In de hier gepresenteerde fase 1/2-studie gaf combinatie van magrolimab met azacitidine en venetoclax heel goede uitkomsten, met name in de upfrontsetting.4 In zowel de groep met wildtype TP53 als met een TP53-mutatie werden hoge completeresponspercentages gezien. In het recidief/refractaire cohort, waarin veel patiënten eerder behandeling met venetoclax hadden gehad, bereikte niemand complete remissie. Het lijkt er dus op dat ook magrolimab geen oplossing biedt voor mensen die een recidief ontwikkelen na venetoclax. Voor deze patiëntgroep zijn andere strategieën dus nog hard nodig.
Referenties
1. Montesinos P, et al. ASH 2021: abstr 697.
2. Wang ES, et al. ASH 2021: abstr 700.
3. Short NJ, et al. ASH 2021: abstr 696.
4. Daver NG, et al. ASH 2021: abstr 371.
In een podcast bespreekt internist-hematoloog dr. Dave de Leeuw naast deze studies ook de update van de QUAZAR-studie met oraal azacitidine, een studie met eprenetapopt bij TP53-gemuteerde AML en een studie met venetoclax in combinatie met intensieve chemotherapie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.