Het stoppen en weer starten van een behandeling met venetoclax plus ibrutinib op geleide van meetbare restziekte is haalbaar bij patiënten met recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie. Dit blijkt uit de resultaten van de fase 2-VISION HO141-studie, waarvan dr. Carsten Niemann (Kopenhagen, Denemarken) de resultaten presenteerde tijdens de 63e ASH Annual Meeting.
Tot nu toe zijn de therapieopties bij recidiverende of refractaire (R/R) chronische lymfatische leukemie (CLL) gebaseerd op een vaste behandelduur of behandeling tot progressie. Gerichte, in de tijd beperkte behandelopties, zoals bij chronische myeloïde leukemie (CML), zijn mogelijk ook bij R/R CLL gerechtvaardigd. Preklinische data laten een synergie zien tussen ibrutinib en venetoclax, wat behandeling op geleide van meetbare restziekte (MRD) mogelijk maakt. In de gerandomiseerde fase 2-VISION HO141-studie is het stoppen en weer starten van ibrutinib plus venetoclax op geleide van MRD dan ook onderzocht.1
Onderhoud of observatie
Carsten Niemann: “In deze studie ontvingen R/R CLL-patiënten een inductiebehandeling met venetoclax plus ibrutinib. Na cyclus 15 werden alle patiënten getest op MRD in perifeer bloed en beenmerg (n=197).” Patiënten die geen ondetecteerbaar MRD (uMRD) bereikten, werden niet gerandomiseerd en ontvingen een behandeling met ibrutinib (n=125). Patiënten met uMRD na cyclus 15 (n=72) werden 1:2 gerandomiseerd naar een onderhoudsbehandeling met ibrutinib (arm A, n=24) of observatie (arm B, n=48). Tijdens de observatieperiode werden de patiënten elke drie maanden getest op MRD. Op het moment dat er sprake was van MRD >10-2, werd opnieuw een behandeling met venetoclax plus ibrutinib ingezet. “De primaire uitkomstmaat van deze studie was de progressievrije overleving na 27 maanden in de observatiegroep, ofwel twaalf maanden na het stoppen van de behandeling”, zei Niemann.
Na vijftien cycli venetoclax plus ibrutinib had 50% van de patiënten uMRD in perifeer bloed en 37% in het beenmerg. Een ongeveer even groot deel van de uMRD-patiënten die waren gerandomiseerd naar een onderhoudsbehandeling met ibrutinib of observatie had na twaalf maanden (27 maanden na start van de behandeling) nog steeds uMRD in perifeer bloed (respectievelijk 75% en 71%). “In de groep niet-gerandomiseerde patiënten die ibrutinib ontvingen, leken de MRD-waarden min of meer stabiel te blijven”, zei Niemann. “Het lijkt er dus op dat R/R CLL-patiënten die MRD-positief zijn na cyclus 15 het niveau van MRD kunnen behouden met een behandeling met ibrutinib. Slechts een klein aantal patiënten had ziekteprogressie.”
Haalbaar
De primaire uitkomstmaat van de studie werd behaald, aldus Niemann. “In totaal was 98% van de patiënten in de observatiearm vrij van progressie na 27 maanden. In arm A, de patiënten die ibrutinib continueerden, werd geen progressie gerapporteerd, en ook bij de niet-gerandomiseerde patiënten zagen we een hoge PFS”, zei hij. In de observatiearm herstartten zeven patiënten de behandeling met venetoclax plus ibrutinib wegens MRD-positiviteit. Zes van hen behaalden klinische remissie binnen drie cycli, de resultaten van de zevende patiënt moeten nog geëvalueerd worden. Het percentage algehele overleving na 27 maanden was 100% in arm A, 98% in arm B en 92% in de niet-gerandomiseerde patiëntengroep. Het bijwerkingenprofiel kwam overeen met wat bekend is van beide middelen.
Niemann concludeerde dat het stoppen en starten van een behandeling met venetoclax plus ibrutinib haalbaar is bij R/R CLL. “Deze strategie kan dan ook, vergelijkbaar met CML, aanbevolen worden bij deze patiënten”, aldus Niemann.
Referentie
1. Niemann CU, et al. ASH 2021: abstr 69.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
De tijdens de 63e ASH Annual Meeting gepresenteerde uitkomsten van de GAIA-studie waren enigszins verrassend.1 Chemo-immunotherapie met FCR of BR gaf even goede resultaten wat betreft meetbare restziekte (MRD) als venetoclax plus rituximab. De MRD-uitkomsten met venetoclax plus obinutuzumab waren duidelijk beter, en met het triplet venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib waren de uitkomsten nog iets beter. Het is verbazend dat het gebruik van een andere antistof zo’n groot verschil geeft. Omdat MRD een surrogaatuitkomstmaat is voor progressievrije overleving, zal het nog een tijd duren voordat we weten welke impact dit echt heeft op de behandeling van patiënten. Toevoeging van ibrutinib zou ervoor kunnen zorgen dat MRD een minder robuuste uitkomstmaat is, omdat uit andere studies mogelijk blijkt dat de combinatie van venetoclax en ibrutinib tot stabiele MRD-waarden leidt, zelfs als MRD aantoonbaar is.
Zanubrutinib is net als acalabrutinib een selectievere BTK-remmer dan ibrutinib. De SEQUOIA-studie liet zien dat zanubrutinib effectiever is dan chemo-immunotherapie bij oudere, onbehandelde patiënten.2 Dit is niet anders dan met de andere BTK-remmers, en ook hiervoor geldt dat dit een continue behandeling is die wordt vergeleken met kortdurende chemo-immunotherapie. Wat wel opvalt is dat zanubrutinib vaker neutropenieën geeft, ook in andere studies. Aan de andere kant lijkt zowel zanubrutinib als acalabrutinib minder cardiale bijwerkingen te geven dan ibrutinib. Het gaat daarbij om een minderheid van de patiënten, dus het zou goed zijn om te achterhalen welke patiënten het hoogste risico hebben en het beste dit middel zouden kunnen krijgen.
De VISION/HOVON 141-studie is opgezet naar analogie van studies bij chronische myeloïde leukemie (CML), om te bepalen of je veilig kunt stoppen met ibrutinib plus venetoclax, en eventueel weer kunt herstarten als de ziekte terugkomt.3 Van de patiënten die gestopt waren met de behandeling werd maar een klein aantal MRD-positief in de twaalf maanden daarna, en zij kwamen allemaal weer in remissie als de behandeling opnieuw werd gestart. Voorzichtig kun je dus zeggen dat het CML-schema ook voor dit soort middelen kan worden toegepast.
Pirtobrutinib (LOXO-305) is een heel potente, niet-covalent bindende BTK-remmer, die ook werkt als patiënten een mutatie ontwikkelen in BTK. In de BRUIN-studie waren veel patiënten al behandeld met chemotherapie, venetoclax en een BTK-remmer. Met dit middel kwam een indrukwekkend deel van deze mensen toch weer in remissie.4 De toxiciteit lijkt ook mee te vallen. De vraag is nu wat er gebeurt als dit middel in eerdere lijnen wordt ingezet; mogelijk is het potenter en heeft het een heel ander toxiciteitsprofiel dan andere BTK-remmers.
Referenties
1. Eichhorst B, et al. ASH 2021: abstr 71.
2. Tam CS, et al. ASH 2021: abstr 396.
3. Niemann CU, et al. ASH 2021: abstr 69.
4. Mato AR, et al. ASH 2021: abstr 391.
In een podcast bespreekt internist-hematoloog dr. Jurjen Versluis met internist-hematoloog prof. dr. Arnon Kater naast deze studies ook de resultaten van de Glow-studie, en gaan zij dieper in op de waarde van MRD als surrogaatuitkomstmaat. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.