In de GAIA (CLL13)-studie is onderzocht wat de werkzaamheid is van drie verschillende behandelregimes met venetoclax versus chemo-immunotherapie bij fitte patiënten met chronische lymfatische leukemie. Dr. Barbara Eichhorst (Bonn, Duitsland) liet in haar presentatie tijdens de 63e ASH Annual Meeting zien dat behandelregimes met obinutuzumab en venetoclax superieur waren aan chemo-immunotherapie wat betreft de percentages ondetecteerbare restziekte. Rituximab plus venetoclax bleek niet superieur aan chemo-immunotherapie.
In tijd beperkte behandelcombinaties met venetoclax plus obinutuzumab (GVe) en venetoclax plus rituximab (RVe) hebben bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) hoge percentages ondetecteerbare restziekte (uMRD) laten zien. Dit is geassocieerd met een langere progressievrije overleving (PFS), in zowel de eerstelijns- als recidiefsetting. Zo liet de CLL14-studie een duidelijk betere PFS zien met GVe versus chloorambucil plus obinutuzumab bij niet-fitte CLL-patiënten.1
“GVe was echter nog niet gerandomiseerd onderzocht als eerstelijnsbehandeling bij fitte CLL-patiënten, ook niet in vergelijking met bendamustine plus rituximab (BR) of fludarabine plus cyclofosfamide en rituximab (FCR)”, zei Barbara Eichhorst. “Daarom is de CLL13-studie opgezet.”
Vier behandelarmen
In de CLL13-studie werden 926 fitte CLL-patiënten zonder TP53-mutatie of een 17p-deletie gerandomiseerd naar vier behandelarmen: chemo-immunotherapie (CIT, n=229), RVe (n=237), GVe (n=229) en obinutuzumab, ibrutinib en venetoclax (GIVe, n=231).2 “De patiënten in de CIT-arm werden gestratificeerd naar leeftijd. Patiënten ontvingen FCR wanneer zij 65 of jonger waren (n=150) en BR wanneer zij ouder dan 65 waren (n=79).”
De studie had twee coprimaire uitkomstmaten: het percentage patiënten met uMRD (<10-4) in perifeer bloed na vijftien maanden en de PFS. De mediane duur van de follow-up was 27,9 maanden ten tijde van deze analyse. “Alle behandelarmen met venetoclax lieten een hoog percentage patiënten zien dat de behandeling voltooide (85,3-93,9%)”, zei Eichhorst. Bij 14,8% van de patiënten in de CIT-arm en bij 36,5% van de patiënten in de GIVe-arm moest de dosisintensiteit verminderd worden.
Duidelijk superieur
“De eerste coprimaire uitkomstmaat werd behaald”, gaf Eichhorst aan. “Er was een duidelijke superioriteit van GVe versus CIT wat betreft het percentage patiënten met uMRD in perifeer bloed: respectievelijk 86,5% versus 52% (p<0,0001). Ook de triple-combinatie was met een uMRD-percentage van 92,2% duidelijk superieur aan CIT (p<0,0001).” Het uMRD-percentage in de RVe-arm was slechts 57%, en daarmee niet superieur aan CIT (p=0,317). De overeenkomstige uMRD-percentages in het beenmerg waren respectievelijk 37,1% met CIT, 43,0% met RVe, 72,5% met GVe en 77,9% met GIVe. Eichhorst: “De algehele responspercentages waren hoog in alle armen, maar de percentages complete responsen waren het hoogst in de GVe- (56,8%) en GIVe-armen (61,9%).”
In totaal had 77-82% van de patiënten bijwerkingen van graad 3 of 4. De meest voorkomende bijwerking van graad 3 of hoger was neutropenie. “Trombocytopenie leek vaker voor te komen met obinutuzumab, terwijl CIT geassocieerd was met febriele neutropenie. Ernstige infecties kwamen vaker voor bij de triple-combinatie (22,1%) en in de CIT-arm (19,9%). Bloedingen en atriumfibrilleren traden bij ongeveer 2% van de patiënten op die behandeld werden met het regime met ibrutinib.”
Eichhorst concludeerde dat op GVe gebaseerde behandelregimes betere uMRD-percentages lieten zien bij fitte CLL-patiënten in vergelijking met CIT. Een behandeling met RVe bleek echter niet superieur aan CIT bij deze populatie. “De interimanalyse van de PFS zal in het eerste kwartaal van 2022 uitgevoerd worden”, sloot Eichhorst haar presentatie af.
Referenties
1. Al-Sawaf O, et al. Lancet Oncol 2020;21:1188-200.
2. Eichhorst B, et al. ASH 2021: abstr 71.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
De tijdens de 63e ASH Annual Meeting gepresenteerde uitkomsten van de GAIA-studie waren enigszins verrassend.1 Chemo-immunotherapie met FCR of BR gaf even goede resultaten wat betreft meetbare restziekte (MRD) als venetoclax plus rituximab. De MRD-uitkomsten met venetoclax plus obinutuzumab waren duidelijk beter, en met het triplet venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib waren de uitkomsten nog iets beter. Het is verbazend dat het gebruik van een andere antistof zo’n groot verschil geeft. Omdat MRD een surrogaatuitkomstmaat is voor progressievrije overleving, zal het nog een tijd duren voordat we weten welke impact dit echt heeft op de behandeling van patiënten. Toevoeging van ibrutinib zou ervoor kunnen zorgen dat MRD een minder robuuste uitkomstmaat is, omdat uit andere studies mogelijk blijkt dat de combinatie van venetoclax en ibrutinib tot stabiele MRD-waarden leidt, zelfs als MRD aantoonbaar is.
Zanubrutinib is net als acalabrutinib een selectievere BTK-remmer dan ibrutinib. De SEQUOIA-studie liet zien dat zanubrutinib effectiever is dan chemo-immunotherapie bij oudere, onbehandelde patiënten.2 Dit is niet anders dan met de andere BTK-remmers, en ook hiervoor geldt dat dit een continue behandeling is die wordt vergeleken met kortdurende chemo-immunotherapie. Wat wel opvalt is dat zanubrutinib vaker neutropenieën geeft, ook in andere studies. Aan de andere kant lijkt zowel zanubrutinib als acalabrutinib minder cardiale bijwerkingen te geven dan ibrutinib. Het gaat daarbij om een minderheid van de patiënten, dus het zou goed zijn om te achterhalen welke patiënten het hoogste risico hebben en het beste dit middel zouden kunnen krijgen.
De VISION/HOVON 141-studie is opgezet naar analogie van studies bij chronische myeloïde leukemie (CML), om te bepalen of je veilig kunt stoppen met ibrutinib plus venetoclax, en eventueel weer kunt herstarten als de ziekte terugkomt.3 Van de patiënten die gestopt waren met de behandeling werd maar een klein aantal MRD-positief in de twaalf maanden daarna, en zij kwamen allemaal weer in remissie als de behandeling opnieuw werd gestart. Voorzichtig kun je dus zeggen dat het CML-schema ook voor dit soort middelen kan worden toegepast.
Pirtobrutinib (LOXO-305) is een heel potente, niet-covalent bindende BTK-remmer, die ook werkt als patiënten een mutatie ontwikkelen in BTK. In de BRUIN-studie waren veel patiënten al behandeld met chemotherapie, venetoclax en een BTK-remmer. Met dit middel kwam een indrukwekkend deel van deze mensen toch weer in remissie.4 De toxiciteit lijkt ook mee te vallen. De vraag is nu wat er gebeurt als dit middel in eerdere lijnen wordt ingezet; mogelijk is het potenter en heeft het een heel ander toxiciteitsprofiel dan andere BTK-remmers.
Referenties
1. Eichhorst B, et al. ASH 2021: abstr 71.
2. Tam CS, et al. ASH 2021: abstr 396.
3. Niemann CU, et al. ASH 2021: abstr 69.
4. Mato AR, et al. ASH 2021: abstr 391.
In een podcast bespreekt internist-hematoloog dr. Jurjen Versluis met internist-hematoloog prof. dr. Arnon Kater naast deze studies ook de resultaten van de Glow-studie, en gaan zij dieper in op de waarde van MRD als surrogaatuitkomstmaat. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.