Geüpdatete resultaten van de fase 1/2-BRUIN-studie laten zien dat bij uitvoerig voorbehandelde patiënten met chronische lymfatische leukemie of klein lymfocytair lymfoom pirtobrutinib goed wordt verdragen. Daarnaast is deze nieuwe BTK-remmer geassocieerd met diepe en duurzame responsen bij de meerderheid van de patiënten. Deze veelbelovende resultaten werden tijdens de 63e ASH Annual Meeting gepresenteerd door dr. Anthony Mato (New York, Verenigde Staten).
Covalente Bruton's tyrosinekinase (BTK)-remmers hebben de behandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL) aanzienlijk verbeterd. Toch wordt de uitkomst van deze behandeling beperkt door resistentie en intolerantie.
Pirtobrutinib is een volgende-generatie, selectieve, niet-covalente remmer van zowel wildtype als C481-gemuteerde BTK. In de fase 1/2-BRUIN-studie werd de farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid onderzocht van pirtobrutinib bij eerder behandelde patiënten met B-celmaligniteiten, waaronder CLL en klein lymfocytair lymfoom (SLL). De primaire uitkomstmaat in fase 1 was de maximaal getolereerde dosis en in fase 2 het objectieve responspercentage (ORR). Uit een eerdere analyse bleek dat behandeling met pirtobrutinib goed werd verdragen en geassocieerd was met een ORR van 62% bij 121 patiënten met CLL of SLL die eerder behandeld waren met een covalente BTK-remmer en mediaan nog drie andere therapieën.1 De huidige presentatie van Anthony Mato betrof de geüpdatete resultaten van de BRUIN-studie.
Duurzame respons
Na een mediane follow-up van 9,4 maanden was de geüpdatete ORR 68% in de populatie van 252 evalueerbare patiënten met CLL of SLL.2 De ORR was vergelijkbaar in alle subgroepen, waaronder patiënten met een hoog risico op basis van een cytogenetisch profiel en patiënten die met uiteenlopende therapieën waren behandeld. “Daarnaast was pirtobrutinib geassocieerd met duurzame responsen in deze uitgebreid voorbehandelde populatie patiënten. De mediane progressievrije overleving (PFS) werd niet bereikt bij patiënten die eerder behandeld waren met mediaan drie lijnen (n=261) en was achttien maanden bij patiënten die met mediaan vijf eerdere lijnen waren behandeld (n=106). Verder was de PFS vergelijkbaar bij patiënten met (n=84) of zonder (n=74) de BTK-C481-mutatie”, aldus Mato.
De toxiciteitsanalyse liet zien dat pirtobrutinib hanteerbaar was en goed werd verdragen. Mato: “Bij de 618 behandelde patiënten met een B-celmaligniteit zagen we slechts vier behandelingsgerelateerde bijwerkingen die bij minimaal 15% van de patiënten voorkwamen: vermoeidheid (23%), diarree (19%), neutropenie (18%) en kneuzingen (17%). Er kwamen vrijwel geen hooggradige bijwerkingen voor en er was geen sprake van dosisbeperkende toxiciteiten. Bij slechts zes patiënten (1%) werd de behandeling wegens bijwerkingen gestopt.”
Referenties
1. Mato AR, et al. Lancet 2021;397:892-901.
2. Mato AR, et al. ASH 2021: abstr 391.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
De tijdens de 63e ASH Annual Meeting gepresenteerde uitkomsten van de GAIA-studie waren enigszins verrassend.1 Chemo-immunotherapie met FCR of BR gaf even goede resultaten wat betreft meetbare restziekte (MRD) als venetoclax plus rituximab. De MRD-uitkomsten met venetoclax plus obinutuzumab waren duidelijk beter, en met het triplet venetoclax-obinutuzumab-ibrutinib waren de uitkomsten nog iets beter. Het is verbazend dat het gebruik van een andere antistof zo’n groot verschil geeft. Omdat MRD een surrogaatuitkomstmaat is voor progressievrije overleving, zal het nog een tijd duren voordat we weten welke impact dit echt heeft op de behandeling van patiënten. Toevoeging van ibrutinib zou ervoor kunnen zorgen dat MRD een minder robuuste uitkomstmaat is, omdat uit andere studies mogelijk blijkt dat de combinatie van venetoclax en ibrutinib tot stabiele MRD-waarden leidt, zelfs als MRD aantoonbaar is.
Zanubrutinib is net als acalabrutinib een selectievere BTK-remmer dan ibrutinib. De SEQUOIA-studie liet zien dat zanubrutinib effectiever is dan chemo-immunotherapie bij oudere, onbehandelde patiënten.2 Dit is niet anders dan met de andere BTK-remmers, en ook hiervoor geldt dat dit een continue behandeling is die wordt vergeleken met kortdurende chemo-immunotherapie. Wat wel opvalt is dat zanubrutinib vaker neutropenieën geeft, ook in andere studies. Aan de andere kant lijkt zowel zanubrutinib als acalabrutinib minder cardiale bijwerkingen te geven dan ibrutinib. Het gaat daarbij om een minderheid van de patiënten, dus het zou goed zijn om te achterhalen welke patiënten het hoogste risico hebben en het beste dit middel zouden kunnen krijgen.
De VISION/HOVON 141-studie is opgezet naar analogie van studies bij chronische myeloïde leukemie (CML), om te bepalen of je veilig kunt stoppen met ibrutinib plus venetoclax, en eventueel weer kunt herstarten als de ziekte terugkomt.3 Van de patiënten die gestopt waren met de behandeling werd maar een klein aantal MRD-positief in de twaalf maanden daarna, en zij kwamen allemaal weer in remissie als de behandeling opnieuw werd gestart. Voorzichtig kun je dus zeggen dat het CML-schema ook voor dit soort middelen kan worden toegepast.
Pirtobrutinib (LOXO-305) is een heel potente, niet-covalent bindende BTK-remmer, die ook werkt als patiënten een mutatie ontwikkelen in BTK. In de BRUIN-studie waren veel patiënten al behandeld met chemotherapie, venetoclax en een BTK-remmer. Met dit middel kwam een indrukwekkend deel van deze mensen toch weer in remissie.4 De toxiciteit lijkt ook mee te vallen. De vraag is nu wat er gebeurt als dit middel in eerdere lijnen wordt ingezet; mogelijk is het potenter en heeft het een heel ander toxiciteitsprofiel dan andere BTK-remmers.
Referenties
1. Eichhorst B, et al. ASH 2021: abstr 71.
2. Tam CS, et al. ASH 2021: abstr 396.
3. Niemann CU, et al. ASH 2021: abstr 69.
4. Mato AR, et al. ASH 2021: abstr 391.
In een podcast bespreekt internist-hematoloog dr. Jurjen Versluis met internist-hematoloog prof. dr. Arnon Kater naast deze studies ook de resultaten van de Glow-studie, en gaan zij dieper in op de waarde van MRD als surrogaatuitkomstmaat. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.