Toevoeging van ivosidenib aan azacitidine resulteerde in een ongeveer drie keer langere algehele overleving bij oudere en niet-fitte patiënten met IDH1-gemuteerde, acute myeloïde leukemie, blijkt uit resultaten van de AGILE-studie, die prof. dr. Hartmut Döhner (Ulm, Duitsland) presenteerde tijdens de 63e ASH Annual Meeting. Deze combinatie wordt gezien als reële optie voor oudere patiënten met comorbiditeiten, die ook de semi-intensieve combinatie van venetoclax met azacitidine mogelijk niet kunnen verdragen.
Mutaties in IDH1 komen voor bij 6-10% van de patiënten met acute myeloïde leukemie (AML), en zijn geassocieerd met een slechte prognose. Oudere patiënten komen vaak niet in aanmerking voor intensieve chemotherapie, en met name ouderen met IDH1-gemuteerde AML vormen een hoog-risicogroep waarvoor nieuwe behandelstrategieën nodig zijn. Ivosidenib is een orale remmer van gemuteerd IDH1 (mIDH1), en is goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met recidief of refractaire mIDH1-AML, en voor volwassenen met nieuw-gediagnosticeerde mIDH1-AML die 75 jaar of ouder zijn, of comorbiditeiten hebben waardoor ze niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie. In een fase 1b-studie toonde combinatie van ivosidenib met azacitidine bemoedigende activiteit in de eerste lijn bij mIDH1-AML.1
AGILE is een fase 3-studie waarin 146 patiënten met onbehandelde mIDH1-AML werden gerandomiseerd tussen ivosidenib plus azaciticine (IVO+AZA) of placebo plus azacitidine (PBO+AZA).2 Vanwege een geobserveerd overlevingsvoordeel in de combinatiearm werd de inclusie vroegtijdig gestopt, en werd cross-over naar IVO+AZA toegestaan. De mediane leeftijd was 76 jaar, en ongeveer 25% van de patiënten had ECOG-score 2. De gebeurtenisvrije overleving (EFS) vormde de primaire uitkomstmaat.
Verbeterde EFS en OS
Behandeling met de combinatie IVO+AZA resulteerde in een significant verbeterde EFS ten opzichte van PBO+AZA (HR 0,33; p=0,0011). In de IVO+AZA-groep bereikte 37,5% van de patiënten complete remissie na 24 weken, versus 10,8% met PBO+AZA. Ook de algehele overleving (OS) verbeterde significant (HR 0,44; p<0,0005). “De mediane OS was 24,0 maanden met IVO+AZA, drie keer langer dan de 7,9 maanden met PBO+AZA”, meldde Hartmut Döhner. Zowel het EFS- als het OS-voordeel was consistent in alle belangrijke subgroepen.
Ook de respons verbeterde significant. Het algehele responspercentage (ORR) was 62,5% versus 18,9%, en het completeresponspercentage (CR) 47,2% versus 14,9% voor respectievelijk IVO+AZA en PBO+AZA. Van de patiënten die een CR bereikten met IVO+AZA, vertoonde 48,3% klaring van de IDH1-mutatie in het beenmerg, versus 20% met PBO+AZA.
Behandeling met IVO+AZA bood voordeel op alle functionele schalen van de kwaliteit van leven. Ook zagen de onderzoekers in de loop van de tijd klinisch relevante verbeteringen van de globale gezondheidsstatus en vermoeidheid in de IVO+AZA-arm. “Het veiligheidsprofiel van IVO+AZA was over het geheel genomen gunstig, en kwam overeen met de observaties in de recente fase 1b-studie in een vergelijkbare populatie”, aldus Döhner. IVO+AZA leidde minder vaak tot infecties dan PBO+AZA (28,2% versus 49,3%).
“Deze data tonen het klinische voordeel van IVO+AZA in deze lastig te behandelen mIDH1-AML-populatie”, besloot Döhner.
Referenties
1. DiNardo CD, et al. J Clin Oncol 2021;39:57-65.
2. Montesinos P, et al. ASH 2021: abstr 697.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
