Uit de primaire resultaten van de fase 2/3-ALLIANCE A051701-studie blijkt dat eerstelijnsbehandeling met venetoclax plus DA-EPOCH-R versus alleen DA-EPOCH-R geassocieerd is met een toename van de toxiciteit en een kortere algehele overleving. Deze teleurstellende resultaten werden tijdens de 63e ASH Annual Meeting gepresenteerd door dr. Jeremy Abramson (Boston, Verenigde Staten) en leidden tot voortijdige sluiting van het cohort patiënten met double-hit lymfoom.
Hooggradige B-cellymfomen met herschikkingen van MYC en BCL2 en/of BCL6, ofwel double-hit lymfoom (DHL), zijn agressieve lymfomen en geassocieerd met een slechte uitkomst na behandeling met R-CHOP.1 Hoewel er geen standaard eerstelijnsbehandeling is voor DHL, worden patiënten tegenwoordig vaak behandeld met een aangepaste dosering van EPOCH plus rituximab (DA-EPOCH-R). “Uit een fase 1-studie bleek dat de toevoeging van venetoclax aan DA-EPOCH-R geassocieerd was met een hoopgevende werkzaamheid, maar ook aanzienlijke toxiciteit.2 Zo kwamen neutropenie, trombocytopenie en febriele neutropenie van graad 3 tot 4 voor bij respectievelijk 83%, 70% en 63% van de patiënten”, vertelde Jeremy Abramson.
In de gerandomiseerde fase 2/3-ALLIANCE A051701-studie werd de uitkomst onderzocht van DA-EPOCH-R met of zonder venetoclax bij niet eerder behandelde patiënten met DHL of ‘dubbele expressor’ lymfoom. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (PFS). Secundaire uitkomstmaten waren onder andere het objectieve responspercentage (ORR), de algehele overleving (OS) en de toxiciteit. De huidige resultaten betreffen de uitkomst bij patiënten met DHL.
Toxisch
Uit een analyse van de toxiciteit bleek dat cytopenieën en febriele neutropenie in beide studiearmen de meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger waren.3 “Sepsis van graad 3 of hoger kwam voor bij 23% van de patiënten in de venetoclaxarm (n=35) versus 13% in de controlearm (n=30). Bijwerkingen leidden tot zes sterfgevallen in de venetoclaxarm versus één in de controlearm”, aldus Abramson.
Aan het einde van de behandeling was de ORR in de intention-to-treat-populatie 58% met venetoclax plus DA-EPOCH-R versus 73% met DA-EPOCH-R alleen. Met deze behandelingen had respectievelijk 66% en 50% van de patiënten een complete respons (CR). Abramson: “Als we de analyse beperkten tot de patiënten met een respons, was de ORR 88% in de venetoclaxarm en 79% in de controlearm. In deze studiearmen had respectievelijk 75% en 72% van de patiënten een CR. Verder was er een trend te zien naar een betere PFS in de controlearm. Na een mediane follow-up van 7,4 maanden was de mediane PFS 6,7 maanden in de venetoclaxarm, terwijl deze niet werd bereikt in de controlearm (p=0,13). De OS was significant slechter in de venetoclaxarm. De mediane OS was 8,5 maanden in de venetoclaxarm en werd niet bereikt in de controlearm (p=0,004). Er werd geen significant verschil gevonden in de duur van de respons op beide behandelingen.”
Referenties
1. Li LR, et al. Expert Rev Hematol 2019;12:507-14.
2. Rutherford SC, et al. Lancet Haematol 2021;8:e818-27.
3. Abramson JS, et al. ASH 2021: abstr 523.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Martine Chamuleau, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de ASH Annual Meeting zijn meerdere gerandomiseerde fase 3-studies gepresenteerd op het gebied van non-hodgkinlymfoom. Drie daarvan vergeleken CAR-T-celtherapie met autologe stamceltransplantatie (ASCT), de huidige standaardbehandeling voor patiënten met een recidief hooggradig lymfoom. De vraag was of CAR-T-celbehandeling in de tweede lijn beter zou zijn dan ASCT. De ZUMA-7-studie, waarvan de eindresultaten gepresenteerd werden, was duidelijk positief: behandeling met axi-cel zorgde voor een vier keer langere eventvrije overleving (EFS).1 Ook de algehele overleving (OS) was significant verschillend, ondanks dat ongeveer de helft van de patiënten na ASCT alsnog CAR-T-celtherapie kreeg. In een tweede gerandomiseerde studie (Transform) werd liso-cel vergeleken met ASCT. Van deze studie werden de interimresultaten gepresenteerd, die ook een significant betere EFS lieten zien.2
In de derde studie (BELINDA), gebracht in de late-breaking sessie, werd tisa-cel vergeleken met ASCT, maar deze studie liet een negatief resultaat zien; er was geen enkel verschil in EFS en OS.3 De verklaring hiervoor is nog niet helemaal duidelijk, maar er zijn mogelijk meerdere redenen. Bijvoorbeeld: in de ZUMA-7-studie mochten patiënten geen overbruggingstherapie krijgen tussen het moment van aferese en toediening van het CAR-T-product, wat er mogelijk toe geleid heeft dat patiënten in deze studie een wat gunstiger uitgangspositie hadden. In de BELINDA-studie mocht dat wel, en mochten ook de patiënten die voor ASCT hadden geloot verschillende re-inductiekuren krijgen. Door een langere productietijd duurde het in de BELINDA-studie ook langer voordat mensen hun CAR-T-product terugkregen dan in de andere twee studies. Ook heeft de dosering van het aantal CAR-T-cellen mogelijk een rol gespeeld; die had in de BELINDA-studie een vrij grote range, terwijl in ZUMA-7 een vaste dosering gebruikt werd. De toxiciteit in alle drie de studies bestond vooral uit cytokinereleasesyndroom en neurotoxiciteit, die over het algemeen goed te managen waren. Axi-cel lijkt wel iets meer neurotoxiciteit te geven dan de andere producten.
Er zijn dus nog wel wat vragen te beantwoorden, maar al met al lijkt het erop dat CAR-T-celtherapie een betere behandeling is dan ASCT voor patiënten die snel een recidief hebben en fit genoeg zijn om deze behandeling aan te kunnen.
Een andere gerandomiseerde fase 3-studie was de POLARIX-studie.4 Dit was een studie in de eerste lijn bij een grote groep patiënten met een hoog-risico diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Polatuzumab vedotin (een antilichaam-geneesmiddelconjugaat) in combinatie met R-CHP zorgde voor een duidelijke verbetering van de progressievrije overleving (6,5% hogere EFS na twee jaar). De toxiciteit was vergelijkbaar met die van het R-CHOP-regime. Er lijkt geen OS-voordeel te zijn, wat waarschijnlijk te maken heeft met iets intensievere salvagetherapieën die gegeven zijn in de R-CHOP-arm. Dit is de eerste positieve studie in jaren op het gebied van de eerstelijnsbehandeling van DLBCL. Pola-R-CHP zal niet direct de nieuwe standaard eerstelijnstherapie worden voor alle patiënten: de uitdaging zal zijn de subgroep te identificeren die het meeste baat heeft bij deze combinatie.
In een zeer groot cohort is retrospectief gekeken naar de waarde van hoge dosis intraveneus methotrexaat (HD-MTX) voor het voorkomen van recidieven in het centrale zenuwstelsel (CNS).5 Dit heeft in de laatste richtlijn de voorkeur gekregen als profylaxe boven intrathecaal MTX, maar er zijn nooit goede studies naar gedaan. In deze studie waren de verschillen in incidentie van CNS-recidieven klein, en niet significant. Het geven van hoge dosis MTX lijkt het risico op CNS-recidieven niet heel duidelijk te verlagen. Het betreft echter een retrospectieve studie, en het beeld kan door verschillende factoren vertroebeld zijn. Bijvoorbeeld: een kwart van de mensen die geen HD-MTX kregen, kreeg wel intrathecale profylaxe. Verder was de studiepopulatie niet helemaal vergelijkbaar met de populatie die wij standaard HD-MTX geven (in Nederland doen we alleen een diagnostische punctie bij CNS-IPI 4). Je kunt op basis van deze gegevens dus nog geen definitieve conclusies voor ons beleid trekken.
In de studie waarin venetoclax werd toegevoegd aan DA-EPOCH-R bij patiënten met double-hit lymfoom was veel meer toxiciteit te zien dan in de eerdere fase 1-studie.6 In de experimentele arm overleden tien patiënten, waarvan zes gerelateerd aan de behandeling, versus twee in de standaardarm. Daarom is deze studie voor double-hit lymfoom gestopt. Het farmacologische idee van DA-EPOCH-R is om te kunnen escaleren, en dat lukte niet door de toevoeging van venetoclax, wat behoorlijk hematotoxisch is. Dat is misschien ook de reden dat de resultaten veel slechter zijn dan verwacht.
Referenties
1. Locke FL, et al. ASH 2021: abstr 2.
2. Kamdar M, et al. ASH 2021: abstr 91.
3. Bishop MR, et al. ASH 2021: abstr LBA-6.
4. Tilly H, et al. ASH 2021: abstr LBA1.
5. Lewis KL, et al. ASH 2021: abstr 181.
6. Abramson JS, et al. ASH 2021: abstr 523.
In een podcast bespreekt dr. Martine Chamuleau naast bovenstaande studies ook een studie waarin wordt geprobeerd om de respons op CAR-T-celtherapie te voorspellen, en studies naar het gebruik van ctDNA bij CNS-lymfomen en PET-radiomics voor het voorspellen van uitkomsten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.