De combinatie van magrolimab met azacitidine en venetoclax was veilig en resulteerde in een bemoedigende respons bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten met acute myeloïde leukemie, en ook in de tweede lijn bij patiënten die niet eerder waren behandeld met venetoclax. Tijdens de 63e ASH Annual Meeting toonde dr. Naval Daver (Houston, Verenigde Staten) de resultaten van een fase 1/2-studie met dit triplet.
De combinatie azacitidine plus venetoclax zorgt voor een goede respons in de eerste lijn bij oudere patiënten met acute myeloïde leukemie (AML), maar de overleving na twee jaar is nog steeds beperkt. De uitkomsten van patiënten met recidief/refractaire (R/R) AML blijven slecht. “Er is dus ruimte voor verbetering met de rationeel ontworpen toevoeging van andere middelen”, aldus Naval Daver.
Magrolimab is een nieuwe immuuncheckpointremmer, gericht tegen CD47 op macrofagen. Dit middel vertoonde veelbelovende activiteit in combinatie met hypomethylerende middelen bij nieuw-gediagnosticeerde AML. Preklinische studies gepresenteerd tijdens deze ASH Annual Meeting laten synergistische activiteit zien van de combinatie van magrolimab met azacitidine en venetoclax.1
In een fase 1/2-studie evalueerden Daver en collega’s de veiligheid en effectiviteit van de combinatie van magrolimab met azacitidine en venetoclax. Na het vaststellen van de veilige dosis in fase 1, werden in fase 2 patiënten met AML geïncludeerd in drie cohorten: 1) nieuw-gediagnosticeerde patiënten van 75 jaar of ouder, of jonger dan 75 jaar die niet in aanmerking komen voor intensieve therapie (n=25); 2) venetoclax-naïeve patiënten met R/R AML (n=8); 3) patiënten met R/R AML die eerder zijn behandeld met venetoclax (n=15).2
Goede respons in eerste lijn
Het algehele responspercentage (ORR) in het frontlijncohort was 100% bij TP53-wildtype en 86% bij TP53-gemuteerde patiënten. Het percentage complete respons (CR) was 64% in beide groepen, en responsen traden snel op (mediane tijd tot eerste respons 0,7 maanden). Het aantal neutrofielen en bloedplaatjes herstelde zich snel na 28 en 24 dagen. “We zien geen langdurige myeloïde suppressie”, zei Daver. Na acht weken was er geen mortaliteit.
In de R/R-setting zagen de onderzoekers minder respons. In het venetoclax-naïeve cohort was de ORR 75% en het percentage CR 38%. “Een aantal responsen lijken duurzaam te zijn. We moeten de langere follow-up afwachten om te zien of er een plaats is voor dit triplet bij deze groep patiënten.” In het cohort dat eerder venetoclax kreeg, was de ORR slechts 20%, en waren er geen CR’s. “Dit regime zal in deze groep geen vooruitgang gaan bieden”, aldus Daver.
De meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of 4 waren febriele neutropenie (38%) en longinfecties (31%), overeenkomend met wat eerder gezien is met hypomethylerende middelen plus venetoclax. De onderzoekers zagen ook verhoogde bilirubineconcentraties, voornamelijk van graad 1 of 2, mogelijk door hemolyse veroorzaakt door binding van magrolimab aan CD47 op rode bloedcellen. “Er waren geen immuungerelateerde bijwerkingen, zoals gezien worden met andere checkpointremmers.”
Deze studie is nog gaande, en een registratiestudie met dit triplet in de eerste lijn gaat binnenkort van start.
Referenties
1. Jia Y, et al. ASH 2021: abstr 510.
2. Daver NG, et al. ASH 2021: abstr 371.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Dave de Leeuw, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Een van de belangrijkste studies die werd gepresenteerd tijdens de ASH Annual Meeting was de AGILE-studie bij IDH1-gemuteerde acute myeloïde leukemie (AML).1 De primaire uitkomstmaat is behaald: er was significant voordeel van het toevoegen van ivosidenib aan azacitidine, met een sterk verbeterde eventvrije overleving (EFS). De algehele overleving (OS) nam ook spectaculair toe. Een groot deel van de mensen die complete remissie bereikten, vertoonde klaring van de IDH1-mutatie. Die diepe remissies zouden een verklaring kunnen zijn voor het feit dat patiënten het zo lang goed doen op deze therapie. Toevoeging van ivosidenib leidde tot weinig extra bijwerkingen, en de kwaliteit van leven verbeterde ten opzichte van azacitidinemonotherapie. In de combinatiearm werden minder infecties gezien, waarschijnlijk vanwege een beter hematologisch herstel. De belangrijkste bijwerking was differentiatiesyndroom, bij ongeveer 14% van de patiënten, en dit moet niet onderschat worden.
Gilteritinib is een krachtige FLT3-remmer, die als monotherapie goede resultaten gaf in de recidief/refractaire setting. De hoop was dat toevoeging aan azacitidine bij nieuw-gediagnosticeerde AML van toegevoegde waarde zou zijn, maar de resultaten van de LACEWING-studie vielen tegen.2 Er waren wel meer mensen die complete remissie bereikten met incompleet hematologisch herstel, maar dit leidde helaas niet tot verbetering van de OS of EFS. Reden hiervoor zou kunnen zijn dat de groep die gilteritinib plus azacitidine kreeg, gemiddeld een iets slechtere WHO-performance score leek te hebben. Ook kregen veel mensen in de azacitidinemonotherapiearm een tyrosinekinaseremmer als vervolgbehandeling bij een recidief of gebrek aan respons. Dit kan de resultaten hebben beïnvloed.
In een fase 1/2-studie werd gekeken naar de haalbaarheid van een triplet met gilteritinib, azacitidine en venetoclax.3 De standaarddosering van 120 mg gilteritinib bleek veel vaker te leiden tot dosistoxiciteit, met langdurige graad 4-myelosuppressie. Daarom hebben de meeste patiënten een lagere dosis van 80 mg gilteritinib gekregen. Bij een dergelijke combinatie is het belangrijk om vroeg in de behandeling al het beenmerg te bekijken, zodat op tijd een dosisaanpassing kan worden gedaan om het risico op infecties te verkleinen. Dat is in deze studie ook gedaan. Het aantal mensen dat complete remissie bereikte was in de upfrontsetting heel erg goed, maar in de recidief/refractaire setting viel dit helaas tegen. Daarbij betrof het vaak mensen die al eerder venetoclax of een FLT3-remmer hebben gehad.
Magrolimab is een heel interessant middel met een ander werkingsmechanisme dan de middelen die we tot nu toe hebben gegeven bij AML. Het blokkeert het ‘eet mij niet’-signaal dat de cel geeft om niet opgegeten te worden door macrofagen. Azacitidine verhoogt het ‘eet mij’-signaal, waardoor de combinatie met magrolimab extra goed zou kunnen werken. In de hier gepresenteerde fase 1/2-studie gaf combinatie van magrolimab met azacitidine en venetoclax heel goede uitkomsten, met name in de upfrontsetting.4 In zowel de groep met wildtype TP53 als met een TP53-mutatie werden hoge completeresponspercentages gezien. In het recidief/refractaire cohort, waarin veel patiënten eerder behandeling met venetoclax hadden gehad, bereikte niemand complete remissie. Het lijkt er dus op dat ook magrolimab geen oplossing biedt voor mensen die een recidief ontwikkelen na venetoclax. Voor deze patiëntgroep zijn andere strategieën dus nog hard nodig.
Referenties
1. Montesinos P, et al. ASH 2021: abstr 697.
2. Wang ES, et al. ASH 2021: abstr 700.
3. Short NJ, et al. ASH 2021: abstr 696.
4. Daver NG, et al. ASH 2021: abstr 371.
In een podcast bespreekt internist-hematoloog dr. Dave de Leeuw naast deze studies ook de update van de QUAZAR-studie met oraal azacitidine, een studie met eprenetapopt bij TP53-gemuteerde AML en een studie met venetoclax in combinatie met intensieve chemotherapie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.