Uit een grootschalige, retrospectieve studie blijkt dat intraveneuze behandeling met methotrexaat niet geassocieerd is met een lagere incidentie van recidieven in het centraal zenuwstelsel (CNS) bij patiënten met een agressief B-cellymfoom en een hoog risico op CNS-recidieven. Deze resultaten werden tijdens de 63e ASH Annual Meeting gepresenteerd door dr. Katharine Lewis (Perth, Australië).
Bij agressieve B-cellymfomen komen recidieven in het centraal zenuwstelsel (CNS) weinig voor, maar áls ze voorkomen, zijn ze geassocieerd met een zeer slechte prognose.1 “De CNS-International Prognostic Index (CNS-IPI; score van 1 tot 6) wordt doorgaans gebruikt om patiënten met een hoog risico op een CNS-recidief te identificeren en de behandelkeuze daarop af te stemmen.2 Er bestaat echter geen consensus over de exacte kenmerken van patiënten met een hoog risico. Daarnaast bestaat er discussie over de optimale profylactische therapie voor CNS-recidieven en hoe deze therapie het beste geïmplementeerd kan worden in de systemische therapie”, aldus Katharine Lewis.
Intraveneus methotrexaat (HD-MTX) wordt veelal gebruikt om het risico op CNS-recidieven te verminderen. Lewis: “De effectiviteit van deze behandeling staat momenteel echter ter discussie. Bovendien vereist behandeling met HD-MTX een intramurale opname van doorgaans vier tot vijf dagen per behandeling en kan de behandeling daarnaast geassocieerd zijn met toxiciteit en een vertraagde start met systemische therapie.” Het doel van de huidige retrospectieve studie was om te bepalen in welke mate HD-MTX CNS-recidieven voorkomt bij patiënten met agressief B-cellymfoom en een hoog risico op CNS-recidieven (CNS-IPI 4-6). Hiervoor werden de gegevens onderzocht van patiënten die tussen 2000 en 2020 in een van de 21 participerende centra behandeld werden met R-CHOP of vergelijkbare therapie met of zonder HD-MTX.
Vergelijkbaar
De cumulatieve incidentie van CNS-recidieven na vijf jaar was 8,1% met HD-MTX (n=386) en 9,2% zonder HD-MTX (n=1.851; HR 0,68; p=0,067).3 “De mediane tijd tot een CNS-recidief was 8,5 maanden in de HD-MTX-groep en 6,7 maanden in de controlegroep. Bij patiënten met een complete respons op de systemische therapie was de cumulatieve incidentie van CNS-recidieven na vijf jaar 4,8% met HD-MTX (n=314) en 6,3% zonder HD-MTX (n=1.140; HR 0,77; p=0,381). Na deze twee behandelingen was de mediane tijd tot een CNS-recidief respectievelijk 11,5 maanden en 10,3 maanden. De meerderheid van de patiënten had een geïsoleerd CNS-recidief. Bij patiënten die niet met HD-MTX behandeld waren, kwamen CNS-recidieven het vaakst voor in het hersenparenchym en was de locatie variabeler dan bij patiënten die wél met HD-MTX-behandeld waren”, vertelde Lewis.
Verder lieten verkennende analyses zien dat HD-MTX geen significant effect had op de cumulatieve incidentie van CNS-recidieven bij subgroepen met een verhoogd risico, waaronder patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom of hooggradig B-cellymfoom met afwijkingen in MYC, BCL2 en/of BCL6. Ook werd er geen significant verschil gevonden bij patiënten met geïsoleerde CNS-recidieven, CNS- én systemische recidieven dan wel bij patiënten met een CNS-IPI van 5 of 6. Hetzelfde gold voor patiënten met meer of minder (hoog-risico) extranodale recidieven.
Referenties
1. Ollila TA, et al. Curr Treat Options Oncol 2018;19:38.
2. Schmitz N, et al. J Clin Oncol 2016;34:3150-6.
3. Lewis KL, et al. ASH 2021: abstr 181.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Martine Chamuleau, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de ASH Annual Meeting zijn meerdere gerandomiseerde fase 3-studies gepresenteerd op het gebied van non-hodgkinlymfoom. Drie daarvan vergeleken CAR-T-celtherapie met autologe stamceltransplantatie (ASCT), de huidige standaardbehandeling voor patiënten met een recidief hooggradig lymfoom. De vraag was of CAR-T-celbehandeling in de tweede lijn beter zou zijn dan ASCT. De ZUMA-7-studie, waarvan de eindresultaten gepresenteerd werden, was duidelijk positief: behandeling met axi-cel zorgde voor een vier keer langere eventvrije overleving (EFS).1 Ook de algehele overleving (OS) was significant verschillend, ondanks dat ongeveer de helft van de patiënten na ASCT alsnog CAR-T-celtherapie kreeg. In een tweede gerandomiseerde studie (Transform) werd liso-cel vergeleken met ASCT. Van deze studie werden de interimresultaten gepresenteerd, die ook een significant betere EFS lieten zien.2
In de derde studie (BELINDA), gebracht in de late-breaking sessie, werd tisa-cel vergeleken met ASCT, maar deze studie liet een negatief resultaat zien; er was geen enkel verschil in EFS en OS.3 De verklaring hiervoor is nog niet helemaal duidelijk, maar er zijn mogelijk meerdere redenen. Bijvoorbeeld: in de ZUMA-7-studie mochten patiënten geen overbruggingstherapie krijgen tussen het moment van aferese en toediening van het CAR-T-product, wat er mogelijk toe geleid heeft dat patiënten in deze studie een wat gunstiger uitgangspositie hadden. In de BELINDA-studie mocht dat wel, en mochten ook de patiënten die voor ASCT hadden geloot verschillende re-inductiekuren krijgen. Door een langere productietijd duurde het in de BELINDA-studie ook langer voordat mensen hun CAR-T-product terugkregen dan in de andere twee studies. Ook heeft de dosering van het aantal CAR-T-cellen mogelijk een rol gespeeld; die had in de BELINDA-studie een vrij grote range, terwijl in ZUMA-7 een vaste dosering gebruikt werd. De toxiciteit in alle drie de studies bestond vooral uit cytokinereleasesyndroom en neurotoxiciteit, die over het algemeen goed te managen waren. Axi-cel lijkt wel iets meer neurotoxiciteit te geven dan de andere producten.
Er zijn dus nog wel wat vragen te beantwoorden, maar al met al lijkt het erop dat CAR-T-celtherapie een betere behandeling is dan ASCT voor patiënten die snel een recidief hebben en fit genoeg zijn om deze behandeling aan te kunnen.
Een andere gerandomiseerde fase 3-studie was de POLARIX-studie.4 Dit was een studie in de eerste lijn bij een grote groep patiënten met een hoog-risico diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Polatuzumab vedotin (een antilichaam-geneesmiddelconjugaat) in combinatie met R-CHP zorgde voor een duidelijke verbetering van de progressievrije overleving (6,5% hogere EFS na twee jaar). De toxiciteit was vergelijkbaar met die van het R-CHOP-regime. Er lijkt geen OS-voordeel te zijn, wat waarschijnlijk te maken heeft met iets intensievere salvagetherapieën die gegeven zijn in de R-CHOP-arm. Dit is de eerste positieve studie in jaren op het gebied van de eerstelijnsbehandeling van DLBCL. Pola-R-CHP zal niet direct de nieuwe standaard eerstelijnstherapie worden voor alle patiënten: de uitdaging zal zijn de subgroep te identificeren die het meeste baat heeft bij deze combinatie.
In een zeer groot cohort is retrospectief gekeken naar de waarde van hoge dosis intraveneus methotrexaat (HD-MTX) voor het voorkomen van recidieven in het centrale zenuwstelsel (CNS).5 Dit heeft in de laatste richtlijn de voorkeur gekregen als profylaxe boven intrathecaal MTX, maar er zijn nooit goede studies naar gedaan. In deze studie waren de verschillen in incidentie van CNS-recidieven klein, en niet significant. Het geven van hoge dosis MTX lijkt het risico op CNS-recidieven niet heel duidelijk te verlagen. Het betreft echter een retrospectieve studie, en het beeld kan door verschillende factoren vertroebeld zijn. Bijvoorbeeld: een kwart van de mensen die geen HD-MTX kregen, kreeg wel intrathecale profylaxe. Verder was de studiepopulatie niet helemaal vergelijkbaar met de populatie die wij standaard HD-MTX geven (in Nederland doen we alleen een diagnostische punctie bij CNS-IPI 4). Je kunt op basis van deze gegevens dus nog geen definitieve conclusies voor ons beleid trekken.
In de studie waarin venetoclax werd toegevoegd aan DA-EPOCH-R bij patiënten met double-hit lymfoom was veel meer toxiciteit te zien dan in de eerdere fase 1-studie.6 In de experimentele arm overleden tien patiënten, waarvan zes gerelateerd aan de behandeling, versus twee in de standaardarm. Daarom is deze studie voor double-hit lymfoom gestopt. Het farmacologische idee van DA-EPOCH-R is om te kunnen escaleren, en dat lukte niet door de toevoeging van venetoclax, wat behoorlijk hematotoxisch is. Dat is misschien ook de reden dat de resultaten veel slechter zijn dan verwacht.
Referenties
1. Locke FL, et al. ASH 2021: abstr 2.
2. Kamdar M, et al. ASH 2021: abstr 91.
3. Bishop MR, et al. ASH 2021: abstr LBA-6.
4. Tilly H, et al. ASH 2021: abstr LBA1.
5. Lewis KL, et al. ASH 2021: abstr 181.
6. Abramson JS, et al. ASH 2021: abstr 523.
In een podcast bespreekt dr. Martine Chamuleau naast bovenstaande studies ook een studie waarin wordt geprobeerd om de respons op CAR-T-celtherapie te voorspellen, en studies naar het gebruik van ctDNA bij CNS-lymfomen en PET-radiomics voor het voorspellen van uitkomsten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.