Combinatie van pembrolizumab met chemotherapie in de tweede lijn bij klassiek hodgkinlymfoom was verdraagbaar en resulteerde in een hoge mate van complete metabole respons. “Dit vormt een acceptabel salvageregime voor patiënten die in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie”, aldus dr. Locke Bryan (Augusta, Verenigde Staten), die deze resultaten presenteerde tijdens de 63e ASH Annual Meeting.
Patiënten met klassiek hodgkinlymfoom (cHL) die refractair zijn of een recidief ontwikkelen (R/R), worden in de tweede lijn doorgaans behandeld met salvage chemotherapie gevolgd door hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie (ASCT). In latere lijnen zijn brentuximab, nivolumab en pembrolizumab effectief gebleken, en verschillende studies zijn erop gericht om deze middelen eerder in de behandeling te geven.
Salvage chemotherapie met ICE (ifosfamide, carboplatine, etoposide) resulteert in een complete respons bij ongeveer 50% van de patiënten. De checkpointremmer pembrolizumab is momenteel goedgekeurd voor de behandeling van R/R cHL. In een fase 2-studie combineerden Locke Bryan en collega’s pembrolizumab met ICE in de tweede lijn bij 37 patiënten met R/R cHL die in aanmerking kwamen voor ASCT, met als primaire uitkomstmaat het verhogen van de complete metabole respons (CMR) tot 70%. De patiënten kregen twee kuren pembrolizumab-ICE, waarna stamcellen werden geoogst. Daarna volgde een kuur pembrolizumabmonotherapie, waarna de CMR werd bepaald met behulp van een FDG-PET/CT-scan. Patiënten met een Deauville-score van 3 of lager konden nog een kuur pembrolizumab-ICE krijgen alvorens ASCT te ondergaan.
Bijna alle patiënten (92%) kregen ABVD als eerstelijnstherapie. Bryan wees erop dat het ging om een hoog-risicopopulatie: 39% was primair refractair, 32% ontwikkelde een recidief binnen een jaar, en 16% had bulky tumoren (>10 cm).
Goede respons
“De primaire uitkomstmaat werd bereikt, met een CMR-percentage van 86,5%. Dertig patiënten hadden een Deauville-score van 1-3. Vijf patiënten hadden een Deauville-score van 4, twee van 5. Bij twee van hen waren in de follow-upbiopsie niet-necrotiserend granuloom en EBV-positieve cellen zichtbaar, zonder bewijs van lymfoom. Deze zijn meegeteld in het CMR-percentage”, vertelde Bryan.
Vervolgens onderging 95% van de patiënten ASCT. De progressievrije overleving na twee jaar was 88,2%, en de algehele overleving na twee jaar was 95,1%. Toevoeging van pembrolizumab aan ICE had geen effect op de stamcelaferese en engraftment van het transplantaat.
Vaak voorkomende hematologische bijwerkingen van graad 3-4 waren trombocytopenie (93%), anemie (76%) en febriele neutropenie (29%). Andere frequent voorkomende bijwerkingen waren hypokaliëmie (36%), hypofosfatemie (26%) en orale mucositis (24%). Eén patiënt overleed door een hartstilstand tijdens stamcelaferese, en één patiënt overleed door acute respiratory distress syndrome na ASCT. Dit laatste werd gezien als een fataal engraftmentsyndroom gerelateerd aan pembrolizumab. Bryan wees op het belang om deze toxiciteit in de toekomst te volgen bij het gebruik van deze combinaties: “Anderen hebben een verhoogde incidentie van engraftmentsyndroom gerapporteerd bij gebruik van immuuncheckpointremmers voorafgaand aan transplantatie.”
Al met al is dit een verdraagbaar en effectief regime, aldus Bryan. Hij verwacht dit regime terug te zien in een aankomende studie bij R/R cHL.
Referentie
1. Bryan LJ, et al. ASH 2021: abstr 229.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Josée Zijlstra, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Voor uitgebreid hodgkinlymfoom (HL) is BEACOPP-escalated de meest effectieve behandeling in eerste lijn, maar de bijwerkingen, met name op de fertiliteit, zijn een punt van zorg en aandacht. Een mogelijkheid om nadelige effecten van BEACOPP op de fertiliteit te beperken is het omzetten van procarbazine in dacarbazine, waarbij in BEACOPP-escalated zeven dagen procarbazine werd vervangen door twee dagen dacarbazine (eBPDac).
In een retrospectieve analyse werden real-worlddata van 225 patiënten die waren behandeld met dit nieuwe regime vergeleken met resultaten van patiënten die waren behandeld met BEACOPP-escalated in de HD18-studie en met die van patiënten die waren behandeld met ABVD in de RATHL-studie.1 Dit is een mooie analyse met duidelijke uitkomsten, hoewel retrospectief. De toxiciteit van dit aangepaste regime lijkt minder te zijn, met name wat betreft neutropenie, maar ook wat betreft de fertiliteit: de ovariële cyclus van vrouwen herstelde sneller. Daarnaast lijkt eBPDac even effectief te zijn als BEACOPP-escalated, en duidelijk effectiever dan ABVD. Ook lijkt dit nieuwe regime minder toxisch te zijn dan BEACOPP-escalated. Vooralsnog een mooie switch, al is het nog te vroeg om dit al standaard te adviseren.
De switch van procarbazine naar dacarbazine is ook gemaakt in de BrECADD-schema’s, die we kennen vanuit de COBRA-studie en de HD21-studie. Daarbij is ook prednison vervangen door dexamethason, en is brentuximab vedotin (BV) ingezet om bleomycine en vincristine te elimineren. Dat is een wat uitgebreidere switch, maar met hetzelfde streven naar minder toxiciteit van de eerstelijnsbehandeling zonder verlies van effectiviteit.
Een mooie presentatie was die van Julia Driessen (Amsterdam UMC), die de individuele gegevens analyseerde van 718 patiënten in tweedelijnsbehandeling van HL uit negen prospectieve studies met chemotherapie mét en zonder BV in aanloop naar een autologe stamceltransplantatie (ASCT).2 Daaruit bleek dat behandeling met de combinatie BV plus chemotherapie een betere driejaars progressievrije overleving en algehele overleving liet zien dan behandeling met alleen salvage chemotherapie vóór ASCT. Ze merkte daarbij terecht op dat de studies met BV van recentere datum zijn dan de studies met alleen chemotherapie, waarbij er nu ook betere salvage opties zijn voor patiënten die een recidief krijgen ná ASCT. De PET-status voor de ASCT blijkt de belangrijkste prognostische factor te zijn voor de progressievrije overleving daarna. Dit is een heel mooie analyse die de combinatie van BV plus chemotherapie ondersteunt, met name voor patiënten met een recidief HL. Bij patiënten die primair refractair waren na eerstelijnsbehandeling was deze combinatie niet substantieel beter. Omdat BV eigenlijk ook een vorm van targeted chemotherapie is, moeten we voor deze patiënten wellicht meer richting checkpointremmers gaan.
In een eenarmige fase 2-studie (n=37) liet de combinatie van pembrolizumab met ICE in de tweede lijn bij patiënten met recidief of refractair cHL, waarvan ongeveer de helft primair chemotherapie-refractair was, een complete metabole remissie van 86% zien na twee cycli.3 Er waren wel relatief veel patiënten met graad 3- en 4-toxiciteit en zelfs graad 5-toxiciteit, substantieel meer dan met de hier gebruikelijke tweedelijnsbehandeling DHAP of GDP of de combinatie BV-DHAP. In Nederland kunnen we de combinatie pembrolizumab plus ICE niet voorschrijven, omdat pembrolizumab alleen is geregistreerd als monotherapie voor patiënten met een recidief na ASCT of na twee eerdere lijnen van behandeling. Wel kan het sequentieel gegeven worden. In onze ervaring is BV-DHAP echter ook een heel effectieve behandeling, die minder toxisch lijkt dan pembrolizumab-ICE, en die per 1 februari 2022 is goedgekeurd voor patiënten met recidief of refractair HL.
Referenties
1. Santarsieri A, et al. ASH 2021: abstr 877.
2. Driessen J, et al. ASH 2021: abstr 879.
3. Bryan LJ, et al. ASH 2021: abstr 229.
In een podcast bespreekt prof. dr. Josée Zijlstra naast bovenstaande studies ook de educational session over de ontwikkelingen in de tweede lijn, de mogelijke rol van checkpointremmers in de eerste lijn en een studie naar prognostische karakteristieken van de uitgangs-PET/CT-scan. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.