Behandeling met de CAR-T-celtherapie tisagenlecleucel leidde niet tot verbetering van de gebeurtenisvrije overleving in de tweede lijn bij patiënten met recidief of refractair agressief non-hodgkinlymfoom. Het effect van de ziektestatus bij infusie lijkt hierbij van belang, blijkt uit de resultaten van de fase 3-BELINDA-studie, die dr. Michael Bishop (Chicago, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de 63e ASH Annual Meeting.
Patiënten met agressieve B-cel non-hodgkinlymfomen (aNHL) die refractair zijn of een recidief vertonen binnen twaalf maanden na eerstelijnstherapie hebben een slechte prognose. Deze patiënten worden doorgaans behandeld met chemotherapie, gevolgd door autologe stamceltransplantatie (ASCT). Ruim de helft van hen vertoont echter te weinig respons om een ASCT te kunnen ondergaan.
De anti-CD19 CAR-T-celtherapie tisagenlecleucel is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met recidief of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (R/R DLBCL) na twee of meer eerdere therapielijnen.
In de internationale fase 3-BELINDA-studie werd tisagenlecleucel vergeleken met de standaardbehandeling (SOC) in de tweede lijn bij 322 patiënten met aNHL die refractair waren of een recidief vertoonden binnen twaalf maanden na eerstelijnstherapie.1,2 Infusie met tisagenlecleucel werd waar nodig voorafgegaan door overbrugging met platinumhoudende chemotherapie (PCT). SOC bestond uit PCT, bij een respons gevolgd door ASCT, en bij non-responders gevolgd door een tweede PCT-regime. Cross-over naar de tisagenlecleucel-arm was toegestaan voor patiënten die twaalf weken na randomisatie geen respons vertoonden. De gebeurtenisvrije overleving (EFS) vormde de primaire uitkomstmaat, waarbij een event werd gedefinieerd als overlijden op elk moment, of stabiele of progressieve ziekte vanaf twaalf weken na randomisatie. Dit was zo gekozen om tijd te laten voor een volledig effect van de behandeling.
Effect ziektestatus
In de SOC-arm werd 97% van de patiënten behandeld met meer dan één cyclus PCT en onderging 33% van de patiënten een ASCT. De helft van de patiënten stapte over naar tisagenlecleucel. In de tisagenlecleucel-arm ontving 48% van de patiënten meer dan één cyclus PCT als overbrugging. De mediane tijd tot infusie van de CAR-T-cellen was 52 dagen (41 dagen in de Verenigde Staten, 57 dagen in andere landen).
“We zagen geen verschil in EFS tussen de behandelarmen (HR 1,07). De mediane EFS was in beide armen 3,7 maanden”, zei Michael Bishop. Zes patiënten hadden stabiele of progressieve ziekte na twaalf weken wat als een EFS-event werd vastgelegd, maar zij vertoonden kort daarna wel respons op tisagenlecleucel.
Sinds deze studie werd ontworpen, is er toenemend bewijs gekomen voor de invloed van de pre-infusieziektelast op de langetermijnuitkomsten. “We observeerden wel verschillen in EFS gebaseerd op de ziektestatus op het moment van infusie. In het bijzonder zagen we slechtere uitkomsten bij patiënten met progressieve ziekte.” Zes weken na randomisatie hadden meer patiënten progressieve ziekte in de tisagenlecleucel-arm dan in de SOC-arm (26% versus 14%).
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen in beide armen ongeveer even vaak voor. Anemie, trombocytopenie en neutropenie werden het vaakst gezien. Cytokinereleasesyndroom en neurologische bijwerkingen kwamen voor bij respectievelijk 59% en 10% van de patiënten behandeld met tisagenlecleucel, en waren meestal van graad 1 of 2.
“Onze bevindingen suggereren het belang van het voorkomen van progressieve ziekte voorafgaand aan infusie”, aldus Bishop. “Effectieve overbruggingstherapie en een kortere tijd tot infusie bij deze chemotherapieresistente populatie zou van cruciaal belang kunnen zijn om de uitkomsten te verbeteren.”
Referenties
1. Bishop MR, et al. ASH 2021: abstr LBA-6.
2. Bishop MR, et al. N Engl J Med 2021 December 14. doi: 10.1056/NEJMoa2116596.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Martine Chamuleau, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de ASH Annual Meeting zijn meerdere gerandomiseerde fase 3-studies gepresenteerd op het gebied van non-hodgkinlymfoom. Drie daarvan vergeleken CAR-T-celtherapie met autologe stamceltransplantatie (ASCT), de huidige standaardbehandeling voor patiënten met een recidief hooggradig lymfoom. De vraag was of CAR-T-celbehandeling in de tweede lijn beter zou zijn dan ASCT. De ZUMA-7-studie, waarvan de eindresultaten gepresenteerd werden, was duidelijk positief: behandeling met axi-cel zorgde voor een vier keer langere eventvrije overleving (EFS).1 Ook de algehele overleving (OS) was significant verschillend, ondanks dat ongeveer de helft van de patiënten na ASCT alsnog CAR-T-celtherapie kreeg. In een tweede gerandomiseerde studie (Transform) werd liso-cel vergeleken met ASCT. Van deze studie werden de interimresultaten gepresenteerd, die ook een significant betere EFS lieten zien.2
In de derde studie (BELINDA), gebracht in de late-breaking sessie, werd tisa-cel vergeleken met ASCT, maar deze studie liet een negatief resultaat zien; er was geen enkel verschil in EFS en OS.3 De verklaring hiervoor is nog niet helemaal duidelijk, maar er zijn mogelijk meerdere redenen. Bijvoorbeeld: in de ZUMA-7-studie mochten patiënten geen overbruggingstherapie krijgen tussen het moment van aferese en toediening van het CAR-T-product, wat er mogelijk toe geleid heeft dat patiënten in deze studie een wat gunstiger uitgangspositie hadden. In de BELINDA-studie mocht dat wel, en mochten ook de patiënten die voor ASCT hadden geloot verschillende re-inductiekuren krijgen. Door een langere productietijd duurde het in de BELINDA-studie ook langer voordat mensen hun CAR-T-product terugkregen dan in de andere twee studies. Ook heeft de dosering van het aantal CAR-T-cellen mogelijk een rol gespeeld; die had in de BELINDA-studie een vrij grote range, terwijl in ZUMA-7 een vaste dosering gebruikt werd. De toxiciteit in alle drie de studies bestond vooral uit cytokinereleasesyndroom en neurotoxiciteit, die over het algemeen goed te managen waren. Axi-cel lijkt wel iets meer neurotoxiciteit te geven dan de andere producten.
Er zijn dus nog wel wat vragen te beantwoorden, maar al met al lijkt het erop dat CAR-T-celtherapie een betere behandeling is dan ASCT voor patiënten die snel een recidief hebben en fit genoeg zijn om deze behandeling aan te kunnen.
Een andere gerandomiseerde fase 3-studie was de POLARIX-studie.4 Dit was een studie in de eerste lijn bij een grote groep patiënten met een hoog-risico diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Polatuzumab vedotin (een antilichaam-geneesmiddelconjugaat) in combinatie met R-CHP zorgde voor een duidelijke verbetering van de progressievrije overleving (6,5% hogere EFS na twee jaar). De toxiciteit was vergelijkbaar met die van het R-CHOP-regime. Er lijkt geen OS-voordeel te zijn, wat waarschijnlijk te maken heeft met iets intensievere salvagetherapieën die gegeven zijn in de R-CHOP-arm. Dit is de eerste positieve studie in jaren op het gebied van de eerstelijnsbehandeling van DLBCL. Pola-R-CHP zal niet direct de nieuwe standaard eerstelijnstherapie worden voor alle patiënten: de uitdaging zal zijn de subgroep te identificeren die het meeste baat heeft bij deze combinatie.
In een zeer groot cohort is retrospectief gekeken naar de waarde van hoge dosis intraveneus methotrexaat (HD-MTX) voor het voorkomen van recidieven in het centrale zenuwstelsel (CNS).5 Dit heeft in de laatste richtlijn de voorkeur gekregen als profylaxe boven intrathecaal MTX, maar er zijn nooit goede studies naar gedaan. In deze studie waren de verschillen in incidentie van CNS-recidieven klein, en niet significant. Het geven van hoge dosis MTX lijkt het risico op CNS-recidieven niet heel duidelijk te verlagen. Het betreft echter een retrospectieve studie, en het beeld kan door verschillende factoren vertroebeld zijn. Bijvoorbeeld: een kwart van de mensen die geen HD-MTX kregen, kreeg wel intrathecale profylaxe. Verder was de studiepopulatie niet helemaal vergelijkbaar met de populatie die wij standaard HD-MTX geven (in Nederland doen we alleen een diagnostische punctie bij CNS-IPI 4). Je kunt op basis van deze gegevens dus nog geen definitieve conclusies voor ons beleid trekken.
In de studie waarin venetoclax werd toegevoegd aan DA-EPOCH-R bij patiënten met double-hit lymfoom was veel meer toxiciteit te zien dan in de eerdere fase 1-studie.6 In de experimentele arm overleden tien patiënten, waarvan zes gerelateerd aan de behandeling, versus twee in de standaardarm. Daarom is deze studie voor double-hit lymfoom gestopt. Het farmacologische idee van DA-EPOCH-R is om te kunnen escaleren, en dat lukte niet door de toevoeging van venetoclax, wat behoorlijk hematotoxisch is. Dat is misschien ook de reden dat de resultaten veel slechter zijn dan verwacht.
Referenties
1. Locke FL, et al. ASH 2021: abstr 2.
2. Kamdar M, et al. ASH 2021: abstr 91.
3. Bishop MR, et al. ASH 2021: abstr LBA-6.
4. Tilly H, et al. ASH 2021: abstr LBA1.
5. Lewis KL, et al. ASH 2021: abstr 181.
6. Abramson JS, et al. ASH 2021: abstr 523.
In een podcast bespreekt dr. Martine Chamuleau naast bovenstaande studies ook een studie waarin wordt geprobeerd om de respons op CAR-T-celtherapie te voorspellen, en studies naar het gebruik van ctDNA bij CNS-lymfomen en PET-radiomics voor het voorspellen van uitkomsten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.