De primaire analyse van de POLARIX-studie liet een significante verbetering van de progressievrije overleving zien met een behandelregime met polatuzumab vedotin versus R-CHOP in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom. Het regime met het antilichaam-geneesmiddelconjugaat leidde echter niet tot een verbetering in algehele overleving, zei prof. dr. Hervé Tilly (Rouen, Frankrijk) in zijn presentatie tijdens de 63e ASH Annual Meeting.
Al meer dan twintig jaar is het regime met rituximab, doxorubicine, vincristine, cyclofosfamide en prednison (R-CHOP) de standaard eerstelijnsbehandeling voor patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). “Maar slechts 60 tot 70% van de patiënten geneest met deze behandeling”, zei Hervé Tilly. “Eerdere studies naar aanpassingen van dit regime hebben de uitkomsten voor patiënten nog niet kunnen verbeteren.”
Polatuzumab vedotin (pola) is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat bindt aan de CD79b-component van de B-celreceptor die aanwezig is op alle DLBCL-cellen. Een fase 2-studie naar de eerstelijnsbehandeling van DLBCL-patiënten met pola in combinatie met rituximab (R) of obinutuzumab en cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (CHP) liet verdraagbaarheid en werkzaamheid van dit regime zien.1 Vanwege overlappende neurotoxiciteit werd vincristine uit dit regime weggelaten.
Tilly presenteerde deze ASH de resultaten van de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-POLARIX-studie, waarin pola-R-CHP is vergeleken met R-CHOP.2,3 De primaire uitkomstmaat van deze studie was progressievrije overleving (PFS). Secundaire uitkomstmaten waren: eventvrije overleving (EFS), het percentage complete respons (CR) aan het eind van de behandeling, ziektevrije overleving (DFS), algehele overleving (OS) en veiligheid.
Absolute verbetering van 6,5%
“We hebben 879 patiënten geïncludeerd”, zei Tilly. Na een mediane follow-up van 28 maanden was er een statistisch significante verbetering in PFS met pola-R-CHP versus R-CHOP. “De HR was 0,73, wat zich vertaalt naar een 27% reductie in ziekteprogressie, recidief of overlijden met pola-R-CHP.” Het PFS-percentage na twee jaar liet een absolute verbetering in PFS zien van 6,5%, van 70,2% met R-CHOP naar 76,7% met pola-R-CHP. Vergelijkbare resultaten werden gezien voor de EFS (HR 0,75). De responspercentages verschilden niet significant tussen beide groepen (CR-percentage was 86,6% met pola-R-CHP en 82,7% met R-CHOP).
“De resultaten wat betreft de DFS suggereerden wel dat het voor patiënten die een CR behaalden met pola-R-CHP waarschijnlijker was dat ze in remissie bleven dan voor patiënten die een CR behaalden met R-CHOP”, aldus Tilly. Deze primaire analyse liet echter geen verschil in OS zien tussen beide groepen. “Interessant was wel dat minder patiënten in de pola-R-CHP-groep een volgende behandeling ontvingen met radiotherapie of systemische therapie dan patiënten in de R-CHOP-groep.”
Febriele neutropenie
Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar tussen beide groepen. Ook de meest voorkomende bijwerkingen kwamen grotendeels overeen. “Met pola-R-CHP werd meer diarree gezien, evenals febriele neutropenie, maar dit kwam overeen met wat gezien werd in de eerdere fase 2-studie.” Perifere neuropathie was een bijwerking van specifieke interesse, maar de incidentie en ernst daarvan waren vergelijkbaar tussen beide studiegroepen.
Tilly concludeerde dat een behandeling met pola-R-CHP de PFS bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde DLBCL significant verbetert ten opzichte van R-CHOP en dat de veiligheidsprofielen van beide regimes vergelijkbaar waren. “Deze resultaten ondersteunen het gebruik van pola-R-CHP in de eerstelijnsbehandeling van DLBCL”, besloot hij.
Referenties
1. Tilly H, et al. Lancet Oncol 2019;20:998-1010.
2. Tilly H, et al. ASH 2021: abstr LBA1.
3. Tilly H, et al. N Engl J Med 2021 Dec 14. doi: 10.1056/NEJMoa2115304.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Martine Chamuleau, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de ASH Annual Meeting zijn meerdere gerandomiseerde fase 3-studies gepresenteerd op het gebied van non-hodgkinlymfoom. Drie daarvan vergeleken CAR-T-celtherapie met autologe stamceltransplantatie (ASCT), de huidige standaardbehandeling voor patiënten met een recidief hooggradig lymfoom. De vraag was of CAR-T-celbehandeling in de tweede lijn beter zou zijn dan ASCT. De ZUMA-7-studie, waarvan de eindresultaten gepresenteerd werden, was duidelijk positief: behandeling met axi-cel zorgde voor een vier keer langere eventvrije overleving (EFS).1 Ook de algehele overleving (OS) was significant verschillend, ondanks dat ongeveer de helft van de patiënten na ASCT alsnog CAR-T-celtherapie kreeg. In een tweede gerandomiseerde studie (Transform) werd liso-cel vergeleken met ASCT. Van deze studie werden de interimresultaten gepresenteerd, die ook een significant betere EFS lieten zien.2
In de derde studie (BELINDA), gebracht in de late-breaking sessie, werd tisa-cel vergeleken met ASCT, maar deze studie liet een negatief resultaat zien; er was geen enkel verschil in EFS en OS.3 De verklaring hiervoor is nog niet helemaal duidelijk, maar er zijn mogelijk meerdere redenen. Bijvoorbeeld: in de ZUMA-7-studie mochten patiënten geen overbruggingstherapie krijgen tussen het moment van aferese en toediening van het CAR-T-product, wat er mogelijk toe geleid heeft dat patiënten in deze studie een wat gunstiger uitgangspositie hadden. In de BELINDA-studie mocht dat wel, en mochten ook de patiënten die voor ASCT hadden geloot verschillende re-inductiekuren krijgen. Door een langere productietijd duurde het in de BELINDA-studie ook langer voordat mensen hun CAR-T-product terugkregen dan in de andere twee studies. Ook heeft de dosering van het aantal CAR-T-cellen mogelijk een rol gespeeld; die had in de BELINDA-studie een vrij grote range, terwijl in ZUMA-7 een vaste dosering gebruikt werd. De toxiciteit in alle drie de studies bestond vooral uit cytokinereleasesyndroom en neurotoxiciteit, die over het algemeen goed te managen waren. Axi-cel lijkt wel iets meer neurotoxiciteit te geven dan de andere producten.
Er zijn dus nog wel wat vragen te beantwoorden, maar al met al lijkt het erop dat CAR-T-celtherapie een betere behandeling is dan ASCT voor patiënten die snel een recidief hebben en fit genoeg zijn om deze behandeling aan te kunnen.
Een andere gerandomiseerde fase 3-studie was de POLARIX-studie.4 Dit was een studie in de eerste lijn bij een grote groep patiënten met een hoog-risico diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Polatuzumab vedotin (een antilichaam-geneesmiddelconjugaat) in combinatie met R-CHP zorgde voor een duidelijke verbetering van de progressievrije overleving (6,5% hogere EFS na twee jaar). De toxiciteit was vergelijkbaar met die van het R-CHOP-regime. Er lijkt geen OS-voordeel te zijn, wat waarschijnlijk te maken heeft met iets intensievere salvagetherapieën die gegeven zijn in de R-CHOP-arm. Dit is de eerste positieve studie in jaren op het gebied van de eerstelijnsbehandeling van DLBCL. Pola-R-CHP zal niet direct de nieuwe standaard eerstelijnstherapie worden voor alle patiënten: de uitdaging zal zijn de subgroep te identificeren die het meeste baat heeft bij deze combinatie.
In een zeer groot cohort is retrospectief gekeken naar de waarde van hoge dosis intraveneus methotrexaat (HD-MTX) voor het voorkomen van recidieven in het centrale zenuwstelsel (CNS).5 Dit heeft in de laatste richtlijn de voorkeur gekregen als profylaxe boven intrathecaal MTX, maar er zijn nooit goede studies naar gedaan. In deze studie waren de verschillen in incidentie van CNS-recidieven klein, en niet significant. Het geven van hoge dosis MTX lijkt het risico op CNS-recidieven niet heel duidelijk te verlagen. Het betreft echter een retrospectieve studie, en het beeld kan door verschillende factoren vertroebeld zijn. Bijvoorbeeld: een kwart van de mensen die geen HD-MTX kregen, kreeg wel intrathecale profylaxe. Verder was de studiepopulatie niet helemaal vergelijkbaar met de populatie die wij standaard HD-MTX geven (in Nederland doen we alleen een diagnostische punctie bij CNS-IPI 4). Je kunt op basis van deze gegevens dus nog geen definitieve conclusies voor ons beleid trekken.
In de studie waarin venetoclax werd toegevoegd aan DA-EPOCH-R bij patiënten met double-hit lymfoom was veel meer toxiciteit te zien dan in de eerdere fase 1-studie.6 In de experimentele arm overleden tien patiënten, waarvan zes gerelateerd aan de behandeling, versus twee in de standaardarm. Daarom is deze studie voor double-hit lymfoom gestopt. Het farmacologische idee van DA-EPOCH-R is om te kunnen escaleren, en dat lukte niet door de toevoeging van venetoclax, wat behoorlijk hematotoxisch is. Dat is misschien ook de reden dat de resultaten veel slechter zijn dan verwacht.
Referenties
1. Locke FL, et al. ASH 2021: abstr 2.
2. Kamdar M, et al. ASH 2021: abstr 91.
3. Bishop MR, et al. ASH 2021: abstr LBA-6.
4. Tilly H, et al. ASH 2021: abstr LBA1.
5. Lewis KL, et al. ASH 2021: abstr 181.
6. Abramson JS, et al. ASH 2021: abstr 523.
In een podcast bespreekt dr. Martine Chamuleau naast bovenstaande studies ook een studie waarin wordt geprobeerd om de respons op CAR-T-celtherapie te voorspellen, en studies naar het gebruik van ctDNA bij CNS-lymfomen en PET-radiomics voor het voorspellen van uitkomsten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.