Een inductie- en consolidatiebehandeling met dara-(C)VRd voor nieuw-gediagnosticeerde multipel-myeloompatiënten met ultrahoogrisicoziekte geeft een duidelijk voordeel in progressievrije overleving ten opzichte van KCRd of CRd. Dit blijkt uit de prospectieve, digitaal vergelijkende OPTIMUM-studie. Dr. Martin Kaiser (Londen, Verenigd Koninkrijk) presenteerde de resultaten van dit nieuwe studieconcept binnen het onderzoek naar multipel myeloom tijdens de 63e ASH Annual Meeting.
De uitkomsten voor patiënten met nieuw-gediagnosticeerd, ultrahoogrisico multipel myeloom (MM) en primaire plasmacelleukemie (pPCL) zijn slecht, met vroege recidieven en minder goede responsen op tweedelijnstherapie. “Het is echt nodig om een direct vergelijkende studie uit te voeren naar nieuwe behandelopties voor deze patiënten afgezet tegen de standaardbehandeling”, zei Martin Kaiser. “Het probleem bij een dergelijke studieopzet is dat de standaardbehandeling geassocieerd is met een vroeg recidief. Dat kan het succesvol uitvoeren van een dergelijke studie bemoeilijken.” Voor deze patiënten met ultrahoogrisicoziekte is nu dan ook een nieuw studieconcept uitgevoerd: een digitaal vergelijkende studie. Bij dit concept wordt een vooraf gedefinieerde vergelijking (de nieuwe therapie) afgezet tegen een externe dataset, waarbij gebruikgemaakt wordt van het Bayesiaanse statistische raamwerk. Kaiser: “Dit maakt een vergelijking zonder randomisatie mogelijk en kan dus een zeer patiëntgerichte benadering zijn met effectief gebruik van bestaande middelen.”
Prospectieve screening
Voor de experimentele arm van deze studie (OPTIMUM) werden 472 nieuw-gediagnosticeerde MM- en pPCL-patiënten vanuit 39 ziekenhuizen in het Verenigd Koninkrijk prospectief gescreend.1 Op basis van genetische en genexpressieprofilering werden 107 patiënten geïdentificeerd met ultrahoogrisicoziekte. Zij ontvingen een inductiebehandeling met zes cycli daratumumab, cyclofosfamide, bortezomib, lenalidomide, dexamethason (dara-CVRd), gevolgd door autologe stamceltransplantatie (ASCT). Daarna volgde een eerste consolidatiefase met dara-VRd gedurende zes cycli, een tweede consolidatiefase met dara-VR gedurende twaalf cycli en een onderhoudsbehandeling met dara-R tot progressie. Om bias te beperken, werd er een bijna gelijke externe dataset gebruikt: de ‘winnende’ arm van de fase 3-Myeloma XI-studie. Bij deze patiënten werd dezelfde genetische en genexpressieprofilering uitgevoerd, waarmee 117 patiënten met ultrahoogrisicoziekte geïdentificeerd werden. “Dit waren dus twee onafhankelijk geïdentificeerde patiëntengroepen, niet retrospectief gematcht, maar gebaseerd op prospectieve moleculaire screening”, verduidelijkte Kaiser. De patiënten in deze Myeloma XI-studiearm hadden een inductiebehandeling ontvangen met carfilzomib, cyclofosfamide, lenalidomide, dexamethason (KCRd) of CRd, gevolgd door ASCT en R-onderhoud of observatie.
Belangrijkste doelen van deze digitaal vergelijkende studie waren het evalueren van de werkzaamheid van dara-(C)VRd voor en na ASCT bij deze ultrahoogrisicopatiënten. Een van de gerapporteerde uitkomstmaten hierbij was de progressievrije overleving (PFS) na achttien maanden van de OPTIMUM-arm versus de Myeloma IX-arm.
Duidelijk PFS-voordeel
“Het was zeer interessant te zien dat de patiëntkarakteristieken van de OPTIMUM-arm zeer vergelijkbaar waren met die van de Myeloma XI-arm, zowel qua klinisch als moleculair profiel”, zei Kaiser. Met behulp van het Bayesiaanse raamwerk kon vervolgens berekend worden dat er een kans van 99,5% was dat de behandeling van de OPTIMUM-arm superieur zou zijn aan de behandeling van de Myeloma XI-arm. Na een mediane follow-up van 27 maanden was er inderdaad een duidelijk beter PFS-percentage na achttien maanden in de OPTIMUM-arm (81,7%) ten opzichte van de Myeloma IX-arm (65,9%). Het percentage patiënten met een complete respons na de eerste consolidatiefase was 68%. De belangrijkste bijwerkingen van graad 3 of 4 tijdens de eerste consolidatiefase waren trombocytopenie (27,9%), neutropenie (21%) en infecties (19,8%).
“OPTIMUM toonde een duidelijk PFS-voordeel na achttien maanden aan voor dara-(C)VRd pre- en post-ASCT bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd ultrahoogrisico-MM en pPCL in vergelijking met de Myeloma XI-arm”, besloot Kaiser. Deze digitaal vergelijkende studie biedt volgens hem een nieuw patiëntgericht raamwerk waarmee sneller vergelijkend bewijs gegenereerd kan worden bij patiëntengroepen waarvoor een grote onvervulde klinische behoefte bestaat.
Referentie
1. Kaiser MF, et al. ASH 2021: abstr 465.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
In de GMMG-HD7-studie is meetbare restziekte (MRD) na inductietherapie als primaire uitkomstmaat gekozen. Ongeveer 50% van de mensen bereikte MRD-negativiteit met isatuximab-VRd, en maar 36% in de VRd-arm.1 Dat lijkt vrij hoog na alleen inductie. Ter vergelijking: in de CASSIOPEIA- en in de GRIFFIN-studie bereikte ongeveer 60% MRD-negativiteit, maar daarin werd 100 dagen na stamceltransplantatie gekeken. Opvallend was dat in de GMMG-HD7-studie geen verschil in het percentage complete remissie werd gezien na inductie.
De OPTIMUM-studie heeft een heel mooi design op basis van Bayesiaanse methoden, waarmee indirecte vergelijkingen kunnen worden gemaakt bij deze relatief kleine groep hoog-risicopatiënten, waarvoor gerandomiseerde studies lastig zijn.2 Na achttien maanden was 82% van de patiënten nog in remissie; in de vergelijkende Myeloma XI-studie was dat 66%. Dit doet veel goeds vermoeden voor die patiënten met een heel hoog risico, mensen die normaal gesproken 25% risico hebben om binnen achttien maanden een recidief te ontwikkelen. De toxiciteit lijkt beperkt te zijn, al is de follow-up nog relatief kort.
De resultaten van de HOVON 143-studie met ixazomib, daratumumab en dexamethason bij intermediair fitte patiënten werden gepresenteerd door Kaz Groen (Amsterdam UMC).3 Het responspercentage van 71% is hoog voor deze patiëntenpopulatie. De kwaliteit van leven verbeterde, wat ook klinisch significant was, alleen de neuropathie verslechterde. Dat is mogelijk een van de redenen dat dit niet heeft geleid tot de progressievrije overleving waarop we hadden gehoopt. Maar 54% van de patiënten ging na de inductiefase door met de behandeling. Ook milde neuropathie was voor deze ouderen een reden om te stoppen.
CARTITUDE-1 is een studie bij patiënten die zeer uitgebreid voorbehandeld zijn met drie of meer therapielijnen, 66% van hen was penta-refractair. Het responspercentage was heel hoog, rond 90%.4 De langdurige follow-up laat zien dat de duur van de respons ongeveer dertig maanden is, en de mediane progressievrije overleving is nu al langer dan twintig maanden. Dit zijn echt prachtige resultaten, met een eenmalige toediening in plaats van jarenlange therapie.
In de BELLINI-studie werd venetoclax toegevoegd aan bortezomib en dexamethason. Eerdere resultaten lieten een verbetering zien van de progressievrije overleving, maar de algehele overleving was in de experimentele groep minder. Dat kwam door sterfte door infecties. Nu blijkt dat venetoclax met name heel effectief is bij patiënten met t(11;14) of een hoge BCL2-expressie.5 De discrepantie in het zeer uitgesproken effect op de PFS in deze groep en het ontbreken van effect op de OS is nog niet verklaard. Hiermee komen predictieve markers in zicht, een heel belangrijke ontwikkeling.
Referenties
1. Goldschmidt H, et al. ASH 2021: abstr 463.
2. Kaiser MF, et al. ASH 2021: abstr 465.
3. Groen K, et al. ASH 2021: abstr 80.
4. Martin T, et al. ASH 2021: abstr 549.
5. Kumar SK, et al. ASH 2021: abstr 84.
In een podcast bespreekt prof. dr. Sonja Zweegman naast deze studies ook een drietal studies met de bispecifieke antilichamen teclistamab, elranatamab en Tnb-383B, de DREAMM-5-studie met belantamab en een studie met het immuuncytokine modakafusp alfa (TAK-573). Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.