De toevoeging van gilteritinib aan azacitidine in de eerste lijn verbeterde de samengestelde complete respons, maar had geen significant effect op de algehele overleving van patiënten met FLT3-gemuteerde acute myeloïde leukemie die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie. Dat blijkt uit de resultaten van een fase 3-studie die dr. Eunice Wang (Buffalo, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de 63e ASH Annual Meeting.
Voor oudere en niet-fitte patiënten met acute myeloïde leukemie (AML), die vaak geen intensieve chemotherapie kunnen verdragen, zijn de behandelopties in de eerste lijn beperkt. Daarbij is een mutatie in FLT3 een ongunstige prognostische factor. De FLT3-remmer gilteritinib was superieur ten opzichte van chemotherapie bij FLT3-gemuteerde AML in de recidiefsetting.1 Daarnaast lijkt combinatie van gilteritinib met azacitidine een synergistische werking te hebben in preklinische studies. Daarom onderzochten Eunice Wang en collega’s de effectiviteit en verdraagbaarheid van gilteritinib + azacitidine versus alleen azacitidine in de fase 3-LACEWING-studie.2
LACEWING
In deze studie werden 123 patiënten met FLT3-gemuteerde AML die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie 2:1 gerandomiseerd tussen gilteritinib + azacitidine (GIL+AZA) of azacitidinemonotherapie (AZA). De primaire uitkomstmaat was de algehele overleving (OS), secundaire uitkomstmaten waren onder andere de gebeurtenisvrije overleving (EFS), respons en veiligheid. De gemiddelde leeftijd was 77 jaar en de meeste patiëntkarakteristieken waren in beide armen vergelijkbaar, alleen had in de GIL+AZA-arm een groter deel van de patiënten een ECOG-score van 2 of hoger (47,3% versus 32,7% in de AZA-arm). Daarnaast kreeg een groter deel van de patiënten in de AZA-arm een vervolgbehandeling (44,9% versus 20,3% in de GIL+AZA-arm), waarvan bijna de helft gilteritenibmonotherapie. De mediane follow-up was 9,8 maanden voor GIL+AZA en 18,0 maanden voor AZA.
Verbeterde CRc
De mediane OS was 9,8 maanden met GIL+AZA en 8,9 maanden met AZA, een statistisch niet-significant verschil (HR 0,916). Wang denkt dat een aantal factoren deze uitkomst hebben beïnvloed: het gebruik van vervolgbehandelingen, een groter aandeel patiënten met een ECOG-score van 2 of hoger in de GIL+AZA-arm, en verschillende follow-upduur door veranderingen in de studieopzet en timing van de OS-analyse. GIL+AZA leek wel een OS-voordeel te bieden ten opzichte van AZA bij patiënten met een ECOG-score 0-1 en bij patiënten met alleen het mutatietype FLT3-ITD. “Vooral patiënten met een hoge FLT3-ITD allelische ratio lijken een langere mediane OS te hebben (respectievelijk 10,7 versus 4,3 maanden)”, aldus Wang.
De mediane EFS, met de events gebaseerd op de samengestelde complete remissie (CRc), leek langer met GIL+AZA (4,73 versus 2,07 maanden met AZA). Het percentage complete respons (CR) was in beide armen vergelijkbaar, maar de CRc (CR + CR met incompleet hematologisch herstel + CR met incompleet trombocytenherstel + partiële respons) was significant hoger met GIL+AZA (58,1% versus 26,5% met AZA).
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen in beide armen ongeveer even vaak voor.
“Er waren geen nieuwe veiligheidssignalen, en er is bewijs van klinische activiteit met deze combinatietherapie. Deze resultaten ondersteunen de verdere evaluatie van gilteritinib + azacitidine bij patiënten met FLT3-gemuteerde ziekte”, besloot Wang.
Referenties
1. Perl AE, et al. N Engl J Med 2019;381:1728-40.
2. Wang ES, et al. ASH 2021: abstr 700.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Dave de Leeuw, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Een van de belangrijkste studies die werd gepresenteerd tijdens de ASH Annual Meeting was de AGILE-studie bij IDH1-gemuteerde acute myeloïde leukemie (AML).1 De primaire uitkomstmaat is behaald: er was significant voordeel van het toevoegen van ivosidenib aan azacitidine, met een sterk verbeterde eventvrije overleving (EFS). De algehele overleving (OS) nam ook spectaculair toe. Een groot deel van de mensen die complete remissie bereikten, vertoonde klaring van de IDH1-mutatie. Die diepe remissies zouden een verklaring kunnen zijn voor het feit dat patiënten het zo lang goed doen op deze therapie. Toevoeging van ivosidenib leidde tot weinig extra bijwerkingen, en de kwaliteit van leven verbeterde ten opzichte van azacitidinemonotherapie. In de combinatiearm werden minder infecties gezien, waarschijnlijk vanwege een beter hematologisch herstel. De belangrijkste bijwerking was differentiatiesyndroom, bij ongeveer 14% van de patiënten, en dit moet niet onderschat worden.
Gilteritinib is een krachtige FLT3-remmer, die als monotherapie goede resultaten gaf in de recidief/refractaire setting. De hoop was dat toevoeging aan azacitidine bij nieuw-gediagnosticeerde AML van toegevoegde waarde zou zijn, maar de resultaten van de LACEWING-studie vielen tegen.2 Er waren wel meer mensen die complete remissie bereikten met incompleet hematologisch herstel, maar dit leidde helaas niet tot verbetering van de OS of EFS. Reden hiervoor zou kunnen zijn dat de groep die gilteritinib plus azacitidine kreeg, gemiddeld een iets slechtere WHO-performance score leek te hebben. Ook kregen veel mensen in de azacitidinemonotherapiearm een tyrosinekinaseremmer als vervolgbehandeling bij een recidief of gebrek aan respons. Dit kan de resultaten hebben beïnvloed.
In een fase 1/2-studie werd gekeken naar de haalbaarheid van een triplet met gilteritinib, azacitidine en venetoclax.3 De standaarddosering van 120 mg gilteritinib bleek veel vaker te leiden tot dosistoxiciteit, met langdurige graad 4-myelosuppressie. Daarom hebben de meeste patiënten een lagere dosis van 80 mg gilteritinib gekregen. Bij een dergelijke combinatie is het belangrijk om vroeg in de behandeling al het beenmerg te bekijken, zodat op tijd een dosisaanpassing kan worden gedaan om het risico op infecties te verkleinen. Dat is in deze studie ook gedaan. Het aantal mensen dat complete remissie bereikte was in de upfrontsetting heel erg goed, maar in de recidief/refractaire setting viel dit helaas tegen. Daarbij betrof het vaak mensen die al eerder venetoclax of een FLT3-remmer hebben gehad.
Magrolimab is een heel interessant middel met een ander werkingsmechanisme dan de middelen die we tot nu toe hebben gegeven bij AML. Het blokkeert het ‘eet mij niet’-signaal dat de cel geeft om niet opgegeten te worden door macrofagen. Azacitidine verhoogt het ‘eet mij’-signaal, waardoor de combinatie met magrolimab extra goed zou kunnen werken. In de hier gepresenteerde fase 1/2-studie gaf combinatie van magrolimab met azacitidine en venetoclax heel goede uitkomsten, met name in de upfrontsetting.4 In zowel de groep met wildtype TP53 als met een TP53-mutatie werden hoge completeresponspercentages gezien. In het recidief/refractaire cohort, waarin veel patiënten eerder behandeling met venetoclax hadden gehad, bereikte niemand complete remissie. Het lijkt er dus op dat ook magrolimab geen oplossing biedt voor mensen die een recidief ontwikkelen na venetoclax. Voor deze patiëntgroep zijn andere strategieën dus nog hard nodig.
Referenties
1. Montesinos P, et al. ASH 2021: abstr 697.
2. Wang ES, et al. ASH 2021: abstr 700.
3. Short NJ, et al. ASH 2021: abstr 696.
4. Daver NG, et al. ASH 2021: abstr 371.
In een podcast bespreekt internist-hematoloog dr. Dave de Leeuw naast deze studies ook de update van de QUAZAR-studie met oraal azacitidine, een studie met eprenetapopt bij TP53-gemuteerde AML en een studie met venetoclax in combinatie met intensieve chemotherapie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.