CAR-T-celtherapie met axicabtagene ciloleucel was superieur ten opzichte van standaard chemo-immunotherapie in de tweede lijn bij patiënten met recidief of refractair grootcellig B-cellymfoom, en verbeterde de mediane gebeurtenisvrije overleving met ruim zes maanden. Deze resultaten van de ZUMA-7-studie, die dr. Frederick Locke (Tampa, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de 63e ASH Annual Meeting, zullen de klinische praktijk mogelijk veranderen.
Patiënten met grootcellig B-cellymfoom (LBCL) die refractair zijn of een recidief ontwikkelen, worden doorgaans behandeld met tweedelijns platinumhoudende chemo-immunotherapie, om bij een respons door te kunnen gaan naar hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie (HDT-ASCT). Omdat veel patiënten geen respons vertonen of tweedelijns chemo-immunotherapie niet kunnen verdragen, blijven de uitkomsten slecht. Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) is een autologe anti-CD19 CAR-T-celtherapie die goedgekeurd is voor gebruik bij patiënten met recidief of refractair (R/R) LBCL na twee of meer eerdere systemische behandelingen.
In de fase 3-studie ZUMA-7 evalueerden Frederick Locke en collega’s het gebruik van CAR-T-celtherapie met axi-cel in de tweede lijn.1,2 Ze includeerden 359 patiënten met LBCL met refractaire ziekte of een recidief binnen twaalf maanden na adequate eerstelijns chemo-immunotherapie. Na 1:1 randomisatie kregen de patiënten ofwel axi-cel of standaard chemo-immunotherapie (SOC). De gebeurtenisvrije overleving (EFS) vormde de primaire uitkomstmaat.
Potentieel nieuwe standaard
Bijna alle patiënten in het axi-cel-cohort (94%) kregen de definitieve behandeling met axi-cel, terwijl slechts 36% in het SOC-cohort de behandeling voltooide met HDT-ASCT. De mediane EFS verbeterde significant na behandeling met axi-cel (8,3 versus 2,0 maanden met SOC; HR 0,398; p<0,0001). Het EFS-percentage na 24 maanden was 40,5% met axi-cel versus 16,3% met SOC. “Dit zijn patiënten die twee jaar na randomisatie nog geen verdere behandeling nodig hebben en in remissie blijven”, benadrukte Locke. Het algehele responspercentage (ORR) was significant hoger met axi-cel dan met SOC (83% versus 50%; odds ratio 5,31; p<0,0001), en twee keer zoveel patiënten vertoonden een complete respons (respectievelijk 65% versus 32%).
“Axi-cel had een hanteerbaar veiligheidsprofiel dat overeenkwam met eerdere studies bij refractaire LBCL”, meldde Locke. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen kwamen in beide armen ongeveer even vaak voor (graad 3 of hoger: 91% en 83% in respectievelijk de axi-cel- en SOC-arm). In de axi-celarm kwam cytokinereleasesyndroom van graad 3 of hoger voor bij 6% van de patiënten en neurologische events bij 21%. Eén patiënt in de axi-celarm en twee in de SOC-arm overleden door behandelingsgerelateerde bijwerkingen.
Volgens Locke zullen de resultaten van de ZUMA-7-studie de klinische praktijk gaan veranderen: “Axi-cel zou de nieuwe standaard voor de tweede lijn moeten vormen voor patiënten met R/R LBCL.”
Referenties
1. Locke FL, et al. ASH 2021: abstr 2.
2. Locke FL, et al. N Engl J Med 2021 Dec 11. doi: 10.1056/NEJMoa2116133.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Oncolgie Up-to-date 2022 vol 7 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Martine Chamuleau, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Tijdens de ASH Annual Meeting zijn meerdere gerandomiseerde fase 3-studies gepresenteerd op het gebied van non-hodgkinlymfoom. Drie daarvan vergeleken CAR-T-celtherapie met autologe stamceltransplantatie (ASCT), de huidige standaardbehandeling voor patiënten met een recidief hooggradig lymfoom. De vraag was of CAR-T-celbehandeling in de tweede lijn beter zou zijn dan ASCT. De ZUMA-7-studie, waarvan de eindresultaten gepresenteerd werden, was duidelijk positief: behandeling met axi-cel zorgde voor een vier keer langere eventvrije overleving (EFS).1 Ook de algehele overleving (OS) was significant verschillend, ondanks dat ongeveer de helft van de patiënten na ASCT alsnog CAR-T-celtherapie kreeg. In een tweede gerandomiseerde studie (Transform) werd liso-cel vergeleken met ASCT. Van deze studie werden de interimresultaten gepresenteerd, die ook een significant betere EFS lieten zien.2
In de derde studie (BELINDA), gebracht in de late-breaking sessie, werd tisa-cel vergeleken met ASCT, maar deze studie liet een negatief resultaat zien; er was geen enkel verschil in EFS en OS.3 De verklaring hiervoor is nog niet helemaal duidelijk, maar er zijn mogelijk meerdere redenen. Bijvoorbeeld: in de ZUMA-7-studie mochten patiënten geen overbruggingstherapie krijgen tussen het moment van aferese en toediening van het CAR-T-product, wat er mogelijk toe geleid heeft dat patiënten in deze studie een wat gunstiger uitgangspositie hadden. In de BELINDA-studie mocht dat wel, en mochten ook de patiënten die voor ASCT hadden geloot verschillende re-inductiekuren krijgen. Door een langere productietijd duurde het in de BELINDA-studie ook langer voordat mensen hun CAR-T-product terugkregen dan in de andere twee studies. Ook heeft de dosering van het aantal CAR-T-cellen mogelijk een rol gespeeld; die had in de BELINDA-studie een vrij grote range, terwijl in ZUMA-7 een vaste dosering gebruikt werd. De toxiciteit in alle drie de studies bestond vooral uit cytokinereleasesyndroom en neurotoxiciteit, die over het algemeen goed te managen waren. Axi-cel lijkt wel iets meer neurotoxiciteit te geven dan de andere producten.
Er zijn dus nog wel wat vragen te beantwoorden, maar al met al lijkt het erop dat CAR-T-celtherapie een betere behandeling is dan ASCT voor patiënten die snel een recidief hebben en fit genoeg zijn om deze behandeling aan te kunnen.
Een andere gerandomiseerde fase 3-studie was de POLARIX-studie.4 Dit was een studie in de eerste lijn bij een grote groep patiënten met een hoog-risico diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Polatuzumab vedotin (een antilichaam-geneesmiddelconjugaat) in combinatie met R-CHP zorgde voor een duidelijke verbetering van de progressievrije overleving (6,5% hogere EFS na twee jaar). De toxiciteit was vergelijkbaar met die van het R-CHOP-regime. Er lijkt geen OS-voordeel te zijn, wat waarschijnlijk te maken heeft met iets intensievere salvagetherapieën die gegeven zijn in de R-CHOP-arm. Dit is de eerste positieve studie in jaren op het gebied van de eerstelijnsbehandeling van DLBCL. Pola-R-CHP zal niet direct de nieuwe standaard eerstelijnstherapie worden voor alle patiënten: de uitdaging zal zijn de subgroep te identificeren die het meeste baat heeft bij deze combinatie.
In een zeer groot cohort is retrospectief gekeken naar de waarde van hoge dosis intraveneus methotrexaat (HD-MTX) voor het voorkomen van recidieven in het centrale zenuwstelsel (CNS).5 Dit heeft in de laatste richtlijn de voorkeur gekregen als profylaxe boven intrathecaal MTX, maar er zijn nooit goede studies naar gedaan. In deze studie waren de verschillen in incidentie van CNS-recidieven klein, en niet significant. Het geven van hoge dosis MTX lijkt het risico op CNS-recidieven niet heel duidelijk te verlagen. Het betreft echter een retrospectieve studie, en het beeld kan door verschillende factoren vertroebeld zijn. Bijvoorbeeld: een kwart van de mensen die geen HD-MTX kregen, kreeg wel intrathecale profylaxe. Verder was de studiepopulatie niet helemaal vergelijkbaar met de populatie die wij standaard HD-MTX geven (in Nederland doen we alleen een diagnostische punctie bij CNS-IPI 4). Je kunt op basis van deze gegevens dus nog geen definitieve conclusies voor ons beleid trekken.
In de studie waarin venetoclax werd toegevoegd aan DA-EPOCH-R bij patiënten met double-hit lymfoom was veel meer toxiciteit te zien dan in de eerdere fase 1-studie.6 In de experimentele arm overleden tien patiënten, waarvan zes gerelateerd aan de behandeling, versus twee in de standaardarm. Daarom is deze studie voor double-hit lymfoom gestopt. Het farmacologische idee van DA-EPOCH-R is om te kunnen escaleren, en dat lukte niet door de toevoeging van venetoclax, wat behoorlijk hematotoxisch is. Dat is misschien ook de reden dat de resultaten veel slechter zijn dan verwacht.
Referenties
1. Locke FL, et al. ASH 2021: abstr 2.
2. Kamdar M, et al. ASH 2021: abstr 91.
3. Bishop MR, et al. ASH 2021: abstr LBA-6.
4. Tilly H, et al. ASH 2021: abstr LBA1.
5. Lewis KL, et al. ASH 2021: abstr 181.
6. Abramson JS, et al. ASH 2021: abstr 523.
In een podcast bespreekt dr. Martine Chamuleau naast bovenstaande studies ook een studie waarin wordt geprobeerd om de respons op CAR-T-celtherapie te voorspellen, en studies naar het gebruik van ctDNA bij CNS-lymfomen en PET-radiomics voor het voorspellen van uitkomsten. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts.