Bij de behandeling van patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom is de meerwaarde van consolidatietherapie onvoldoende onderzocht. Nu blijkt uit de slotanalyse van de EMN02/HOVON95-studie dat consolidatie met VRD gevolgd door onderhoudstherapie versus onderhoudstherapie alleen geassocieerd is met een significant verbeterde progressievrije overleving.1 Daarnaast werd de consolidatietherapie goed verdragen. Deze positieve resultaten werden tijdens de virtuele 62ste ASH Annual Meeting 2020 gepresenteerd door prof. dr. Pieter Sonneveld (Erasmus MC, Rotterdam).
De EMN02/HOVON95-studie had als doel om bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM) de waarde van zowel autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (autoHSCT) als consolidatietherapie te onderzoeken. Hiervoor werden NDMM-patiënten behandeld met VCD (bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason)-inductietherapie en vervolgens gerandomiseerd (R1) naar VMP (bortezomib, melfalan en prednison) of hoge-dosis melfalan (HDM) plus enkele of dubbele autoHSCT. Vervolgens ondergingen de patiënten een tweede randomisatie (R2), deze keer naar consolidatietherapie met VRD (bortezomib, lenalidomide en dexamethason) gevolgd door onderhoudstherapie met lenalidomide versus onderhoudstherapie alleen bij patiënten met NDMM. De coprimaire uitkomstmaten waren de progressievrije overleving (PFS) in de totale populatie en bij de patiënten geïncludeerd in R1 en R2. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de respons, veiligheid en algehele overleving (OS).
Eerder bleek uit de resultaten van de interimanalyses dat de PFS significant verbeterde door zowel HDM plus autoHSCT vergeleken met VMP, als door VRD gevolgd door onderhoudstherapie versus onderhoudstherapie alleen.2 De huidige resultaten betreffen die van de slotanalyse.
Betere werkzaamheid
Voor R2 werden 451 patiënten gerandomiseerd naar VRD gevolgd door onderhoudstherapie en 427 naar onderhoudstherapie alleen. “Tijdens de consolidatietherapie met VRD had 23% en 5% van de patiënten bijwerkingen van respectievelijk graad 3 en 4, met name neutropenie en trombocytopenie. De meeste bijwerkingen waren van voorbijgaande aard en 97% van de patiënten voltooide de VRD-behandeling volgens plan. Daarnaast was VRD versus controle geassocieerd met een significant beter (stringent) completeresponspercentage: 59% versus 46% (p<0,001). Bovendien was VRD versus controle geassocieerd met een significant betere PFS in de R2-populatie (HR 0,81; 95% BI 0,68-0,96; p=0,016). Dit PFS-voordeel met VRD werd gevonden bij zowel patiënten die eerder VMP hadden gekregen als patiënten die met HDM en autoHSCT behandeld waren. Hetzelfde gold voor patiënten behandeld met een enkele en dubbele HSCT. Daarnaast hadden alle subgroepen op basis van cytogenetische kenmerken of respons voordeel bij VRD, met name patiënten met een laag-risico cytogenetisch profiel en die met een (stringent) complete respons. De OS-resultaten zijn nog immatuur”, aldus Pieter Sonneveld.
Referenties
1. Sonneveld P, et al. ASH 2020; abstr 550.
2. Cavo M, et al. Lancet Haematol 2020;7:e456-e68.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
In de CARTITUDE-1-studie werd als CAR-T-celtherapie ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)gebruikt, met twee BCMA-bindende domeinen, bij een zeer uitgebreid voorbehandelde patiëntenpopulatie met recidief of refractair multipel myeloom (RRMM).1 De respons was zeer hoog (95%); 70% van de patiënten vertoonde complete remissie en 93% had een zeer goede partiële respons of beter. Na twaalf maanden was 75% van de patiënten progressievrij, en was de overleving 90%. Dit is bijzonder goed in deze patiëntenpopulatie. Een update van een fase 1-studie met idecabtagene vicleucel (ide-cel), eveneens gericht tegen BCMA, liet ook diepe en duurzame responsen zien.2
Bekend is dat bij CAR-T-celtherapie cytokinereleasesyndroom (CRS) en neurologische toxiciteit op kunnen treden. Dit lijkt bij de BCMA-CAR-T-celtherapieën mee te vallen. CRS treedt op tot ongeveer 80-90% bij cilta-cel en ide-cel, maar dit betreft bijna allemaal graad 1-2 en slechts ongeveer 5% graad 3-4.1,2 Wel hebben veel patiënten anti-IL6-therapie (tocilizumab) of corticosteroïden nodig. Belangrijk is ook dat er bijna geen ernstige neurotoxiciteit werd gezien. Een punt van aandacht is de vaak optredende pancytopenie, waardoor ook vaker infecties van graad 3-4 voorkomen.
Goed om te melden is dat er wel problemen zijn met het behouden van de respons, enerzijds door problemen met de persistentie van de CAR-T-cellen, anderzijds door verminderde expressie van het target op de tumorcel. Ook kost de productie van autologe CAR-T-cellen soms te veel tijd voor patiënten met agressieve ziekte. Tijdens de ASH werden preliminaire resultaten getoond van studies naar CAR-T-cellen met een verbeterde persistentie of die twee targets herkennen, en naar CAR-T-cellen van donoren.
Talquetamab is een bispecifiek antilichaam dat aan GPRC5D bindt op de plasmacel en CD3 op de T-cel. Behandeling met talquetamab resulteerde in een objectief responspercentage van 70% bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met RRMM.3 De follow-up is nog kort, maar tot nu toe vertoont geen van deze patiënten een recidief, dus de hoop is dat er een langdurige respons zal zijn. Het bispecifieke antilichaam cevostamab bindt aan FcRH5 en CD3. Dit is nog in een fase 1-studie, maar het is wel een veelbelovend middel.4 Concluderend bood dit congres prachtige resultaten met immunotherapie bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met RRMM.
Pieter Sonneveld presenteerde de resultaten van de EMN02/HOVON95-studie bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom, waarbij na inductie en autologe stamceltransplantatie een randomisatie plaatsvond tussen geen consolidatie of consolidatie met bortezomib, lenalidomide en dexamethason (VRD).5 Daarna volgde onderhoud met lenalidomide. Er was een toename in complete remissie na consolidatie (van 46% naar 59%), en de mediane progressievrije overleving (PFS) nam toe van veertig naar vijftig maanden. De VRD-consolidatie zal in de komende richtlijn opgenomen worden.
In de recidiefsetting zijn de laatste tijd al zeer veel studies gepresenteerd, die ook aanleiding geven tot wijziging van de richtlijn, waarvan het concept onlangs is verzonden aan de hematologen voor beoordeling. Tijdens deze ASH Annual Meeting werden de resultaten getoond van de gerandomiseerde fase 3-studie APOLLO.6 Daarin werd daratumumab, pomalidomide en dexamethason (dara/pom/dex) vergeleken met pomalidomide en dexamethason bij patiënten met RRMM na één of meer lijnen voorbehandeling. De mediane PFS was duidelijk beter in de dara/pom/dex-arm (twaalf versus negen maanden). Dit lijkt iets tegen te vallen ten opzichte van de resultaten met andere combinaties (elotuzumab of isatuximab met pom/dex; daratumumab of isatuximab met carfilzomib/dexamethason), al zijn er geen head-to-headvergelijkingen gedaan. Toch is dit wel een belangrijke aanvulling van het arsenaal voor een specifieke patiëntenpopulatie die al refractair is voor lenalidomide en nog geen daratumumab heeft gehad.
Referenties
1. Madduri D, et al. ASH 2020; abstr 177.
2. Lin Y, et al. ASH 2020; abstr 131.
3. Chari A, et al. ASH 2020; abstr 290.
4. Cohen AD, et al. ASH 2020; abstr 292.
5. Sonneveld P, et al. ASH 2020; abstr 550.
6. Dimopoulos MA, et al. ASH 2020; abstr 412.
Podcast
In een podcast duidt prof. dr. Sonja Zweegman naast bovenstaande studies ook de resultaten met de CAR-T-celtherapie ide-cel bij RRMM, studies die kijken naar het behouden van de respons bij CAR-T-celtherapie en een studie met het bispecifieke antilichaam teclistamab. Ook bespreekt ze de Forte-trial en TOURMALINE-MM2-trial bij NDMM, en de resultaten met iberdomide, belantumab en selinexor bij RRMM. De podcast is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.