De vijfjaarsdata van de MURANO-studie, die prof. dr. Arnon Kater (Amsterdam UMC) tijdens de 62e ASH Annual Meeting 2020 presenteerde, lieten een aanhoudend voordeel zien op de progressievrije en algehele overleving bij patiënten met recidief of refractaire CLL die behandeld werden met venetoclax plus rituximab.1 De MRD-status aan het eind van de behandeling bleek een robuuste voorspeller van de uitkomst bij deze patiënten. Daarnaast liet een substudie zien dat een diepe en aanhoudende initiële respons samen met gunstige baselinekarakteristieken de gevoeligheid voor herbehandeling met venetoclax plus rituximab kan bepalen.
In de gerandomiseerde fase 3-MURANO-studie werden patiënten met recidief of refractaire chronische lymfatische leukemie (CLL) gerandomiseerd naar een behandeling met venetoclax plus rituximab (VenR) gevolgd door venetoclaxmonotherapie, of bendamustine plus rituximab (BR). Een eerdere analyse van deze studie, na 48 maanden follow-up, liet zien dat diepe responsen met ondetecteerbare minimale restziekte (uMRD) geassocieerd waren met een betere progressievrije overleving (PFS) met VenR versus BR.2 Arnon Kater presenteerde tijdens de ASH de resultaten van de PFS en algehele overleving (OS) na een mediane follow-up van 59 maanden.1 Tevens liet hij de resultaten zien van analyses naar MRD-status en een substudie waarin herbehandeling met of cross-over naar VenR mogelijk was.
MRD-conversie
“Met deze update na vijf jaar kunnen we nu de mediane PFS van patiënten in de VenR-groep nauwgezet bepalen”, zei Kater. Deze was 53,6 maanden in de VenR-groep versus 17,0 maanden in de BR-groep (HR 0,19; 95% BI 0,15-0,26; p<0,0001). De mediane OS was nog niet bereikt in beide behandelarmen, maar de geschatte vijfjaars-OS was 82,1% met VenR en 62,2% met BR (HR 0,40; 95% BI 0,26-0,62; p<0,0001). Daarbij liet deze update zien dat de uMRD aan het eind van de behandeling bij de 130 patiënten die de twee jaar durende venetoclaxbehandeling voltooiden zonder progressie, nog steeds een sterke voorspeller was voor een betere uitkomst.
Tevens werd onderzocht wat de mediane tijd was tot conversie van MRD of ziekteprogressie. Voor de 83 patiënten met uMRD aan het eind van de behandeling was de mediane tijd tot MRD-conversie of ziekteprogressie negentien maanden. Voor de 47 patiënten bij wie er na deze negentien maanden sprake was van conversie naar MRD-positiviteit, duurde het nog eens 25 maanden voor klinische progressie optrad. Kater: “Deze resultaten leken er daarbij op te wijzen dat wanneer de uMRD langer behouden bleef, de kans op conversie naar MRD-positiviteit afnam. Als er daarentegen eenmaal sprake was van MRD-positiviteit, leek progressie onvermijdelijk.” Verdere analyse liet zien dat uMRD aan het eind van de behandeling bij patiënten zonder del(17p), zonder complex genotype of met gemuteerd IGHV, geassocieerd was met een grotere kans op het behouden van de uMRD-status of een MRD-conversie zonder verdere progressie van ziekte. Om deze klinische verschillen beter te kunnen begrijpen, werd de MRD-verdubbelingstijd na afloop van de behandeling geanalyseerd.
MRD-verdubbelingstijd
Voor deze analyse waren de gegevens van 102 patiënten uit de VenR-groep en 104 patiënten uit de BR-groep beschikbaar. De MRD-verdubbelingstijd was langer met VenR dan met BR (respectievelijk 72 en 52 dagen). “Bij de patiënten in de VenR-groep zagen we daarbij een trend naar een snellere MRD-verdubbelingstijd bij patiënten met ongunstige baselinekarakteristieken”, zei Kater. De verdubbelingstijd was 45 versus 86 dagen bij patiënten met versus zonder del(17p), 62 versus 95 dagen bij patiënten met versus zonder complex genotype en 60 versus 120 dagen bij patiënten zonder versus met IGHV-mutaties. Kater: “Dit suggereert dat restziekte bij patiënten met ongunstige risicofactoren zich sneller kan ontwikkelen dan bij patiënten zonder deze risicofactoren.”
Patiënten met progressie
In 2018 werd het protocol van de MURANO-studie dusdanig aangepast dat het mogelijk was om patiënten die progressie hadden na VenR of BR, te includeren in een substudie waarin zij opnieuw behandeld konden worden met VenR of cross-over naar VenR mogelijk was. Op basis van de resultaten van de zestien patiënten die opnieuw behandeld werden met VenR en bij wie de MRD-status bepaald kon worden, leek een diepe en aanhoudende initiële respons, samen met gunstige baselinekarakteristieken, de gevoeligheid voor een herbehandeling te voorspellen.
Al met al concludeerde Kater dat de aanhoudende uMRD en voordelen wat betreft PFS en OS de behandeling met VenR bij patiënten met recidief of refractaire CLL ondersteunen.
Referenties
1. Kater AP, et al. ASH 2020; abstr 125.
2. Kater AP, et al. J Clin Oncol 2020;38:4042-54.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
In de MURANO-studie vergeleken we venetoclax-rituximab met fixed duration (twee jaar in totaal) met standaard chemo-immunotherapie (meestal bendamustine-rituximab) bij patiënten met recidief of refractair (R/R) CLL. Eerder hebben we al laten zien dat de progressievrije en algehele overleving beter waren, en dat minimale restziekte (MRD)-negativiteit (<10-4) bepalend is voor de prognose.1 Nu laten we zien dat 30% van de patiënten na vijf jaar nog steeds geen aantoonbare MRD heeft, en dat bij degenen die MRD-positief worden, de curve af begint te buigen.2 Het lijkt er dus op dat de kans dat MRD terugkomt kleiner wordt naarmate het langer duurt. Gemiddeld werden patiënten na negentien maanden weer MRD-positief, en duurde het nog eens 25 maanden voordat er sprake was van aantoonbare, progressieve ziekte. De duur tot de eerstvolgende behandeling kan dus vrij indrukwekkend zijn.
Nieuwe informatie is ook dat bij terugkeer van de ziekte de kloon sneller groeit na chemotherapie dan na venetoclax-rituximab. Verder zagen we dat de kloon sneller terugkeerde bij patiënten die bij aanvang van de studie ongunstige karakteristieken hadden dan bij de andere patiënten.
Rest nog de vraag of patiënten na stoppen opnieuw behandeld kunnen worden met venetoclax-rituximab, maar daarvoor hebben we nog niet voldoende gegevens over de progressievrije overleving. We zien in ieder geval wel dat een deel van de patiënten die na de eerste behandeling MRD-negatief werden, na stoppen en opnieuw behandelen weer MRD-negatief worden. Dat is goed nieuws, al moeten we wel de langeretermijndata afwachten.
In de eerstelijnsbehandeling zijn in recente jaren goede resultaten behaald met ibrutinibmonotherapie en de combinatie venetoclax met obinutuzumab. De combinatie venetoclax met ibrutinib zou in theorie een synergistisch effect moeten geven, wat ook blijkt uit preklinische studies. De CAPTIVATE-studie onderzoekt wat er gebeurt als je een BTK-remmer (ibrutinib) combineert met venetoclax in de eerste lijn. Uit de interimanalyse blijkt dat een grote meerderheid van de patiënten een diepe remissie bereikt.3 De verwachting is dat je met die combinatie mensen heel succesvol kunt behandelen, waarbij ze langdurig ziektevrij blijven. Daarom hebben we nu samen met Duitse en Scandinavische groepen een driearmige studie ontworpen voor de eerste lijn (CLL17), waarbij ibrutinib vergeleken wordt met ibrutinib-venetoclax of venetoclax-obinutuzumab. Hiermee willen we bepalen welke therapie nu welke voor- en nadelen heeft bij verschillende subtypen.
Referenties
1. Kater AP, et al. J Clin Oncol 2020;38:4042-54.
2. Kater AP, et al. ASH 2020; abstr 125.
3. Wierda W, et al. ASH 2020; abstr 123.
Podcast
In een podcast bespreekt prof. dr. Arnon Kater naast bovenstaande studies ook de resultaten met CAR-T-celtherapie in combinatie met ibrutinib. De podcast is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.