De combinatie van venetoclax met FLAG-IDA-chemotherapie vertoonde een acceptabel veiligheidsprofiel en veelbelovende effectiviteit bij zowel patiënten met nieuw-gediagnosticeerde als met recidief/refractaire acute myeloïde leukemie, blijkt uit een fase 1/2-studie met FLAG-IDA in combinatie met venetoclax. Dr. Curtis Lachowiez (Houston, Verenigde Staten) presenteerde deze resultaten tijdens de virtuele 62ste ASH Annual Meeting.1
Chemotherapie met FLAG-IDA (fludarabine, cytarabine, G-CSF, idarubicine) als inductie- en consolidatiebehandeling wordt zowel gebruikt bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (ND-AML) als in de recidief/refractaire (R/R) setting. Bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten is FLAG-IDA geassocieerd met een verbeterde overleving en minder recidieven, maar in de R/R-populatie zijn de uitkomsten nog steeds suboptimaal.
Venetoclax (VEN) remt het anti-apoptotische eiwit BCL2, en kan zo leukemiecellen voorbereiden op apoptotische celdood. Combinatie van venetoclax met cytotoxische chemotherapie zorgde voor sterk verhoogde leukemische celdood in preklinische studies en veelbelovende effectiviteit in de recente CAVEAT-studie bij ouderen met AML.2
In deze fase 1/2-studie evalueerden de onderzoekers de veiligheid en activiteit van de combinatie FLAG-IDA + VEN bij patiënten met ND-AML en R/R AML. In fase 1B-onderzoek werd bij R/R-AML-patiënten (n=16) middels dosisescalatie de aanbevolen dosis voor fase 2 vastgesteld (venetoclax 400 mg). Omdat in fase 1 meerdere patiënten een bacteriëmie ontwikkelden, werd de dosering van cytarabine in fase 2 verlaagd tot 1,5 g/m2.
In fase 2 includeerden de onderzoekers 29 ND-AML en 23 R/R-AML-patiënten. De mediane leeftijd was 46 jaar. De R/R-AML-patiënten kregen gemiddeld één eerdere therapielijn, en 38% had eerder een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ondergaan. De primaire uitkomstmaten waren veiligheid en verdraagbaarheid, en het vaststellen van de maximaal getolereerde dosis (MTD). Tot de secundaire uitkomstmaten behoorden het algehele responspercentage (ORR), de gebeurtenisvrije en algehele overleving (EFS en OS) en de samengestelde complete respons (CRc), bestaande uit complete respons (CR) + CRh (CR met partieel hematologisch herstel) + CRi (CR met hematologisch incompleet herstel).
De meest voorkomende bijwerkingen (graad 3-4) waren vooral infectieus van aard, waaronder febriele neutropenie (50%), bacteriëmie (35%) en pneumonie (28%). De mortaliteit na dertig en zestig dagen was respectievelijk 0% en 4,8%.
“Behandeling met FLAG-IDA + VEN resulteerde in indrukwekkende effectiviteit bij zowel ND- als R/R-AML-patiënten”, aldus Curtis Lachowiez. De ORR in de gehele groep was 82%, en 76% bereikte CRc. Van de ND-AML-patiënten bereikte 90% CRc, en 96% bereikte MRD-negatieve CRc. Ook de R/R-AML-patiënten vertoonden een goede respons, met 67% CRc en 69% MRD-negatieve CRc. De mediane EFS werd niet bereikt in de ND-AML-groep, en was 11 maanden in de R/R-AML-groep (fase 2). De eenjaarsoverleving was 94% in de ND-AML-groep en 68% in de R/R-AML-groep (fase 2). Van de R/R-AML-patiënten kon 46% verdergaan naar HSCT, wat resulteerde in een eenjaarsoverleving van 87%. Een jaar na HSCT was 78% van deze patiënten nog in leven.
“FLAG-IDA in combinatie met venetoclax vormt een uitstekend behandelregime als brug naar transplantatie bij R/R AML”, concludeerde Lachowiez.
Referenties
1. Lachowiez C, et al. ASH 2020; abstr 332.
2. Chua CC, et al. J Clin Oncol 2020;38:3506-17.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Bas Wouters, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Na de positieve resultaten van venetoclax in combinatie met azacitidine bij oudere/niet-fitte patiënten met nieuw-gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML),1 is er op dit moment veel aandacht voor venetoclax bij AML, waarbij allerlei nieuwe combinaties worden getest. Dit zijn nog allemaal kleine studies. Eén interessante presentatie betrof een studie waarin venetoclax werd gecombineerd met een intensief chemotherapieschema (FLAG-IDA), zowel bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten als bij patiënten met een recidief of refractaire AML.2 De belangrijkste conclusie was dat dit een haalbare combinatie is. Het kan toxiciteit opleveren, waaronder cytopenieën zoals neutropenie, maar dat was goed te behandelen. De responsen waren goed en diep, met ongeveer 90% complete responsen bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten, waarvan meer dan 80% MRD-negatief. Bij de patiënten met een recidief was het responspercentage wat lager, maar konden wel relatief veel mensen door naar allogene stamceltransplantatie. Deze studie laat zien dat combinaties van venetoclax met chemotherapie veelbelovend zijn, al zijn gerandomiseerde studies nodig om echt te laten zien wat de effectiviteit is. In Nederland gaat naar verwachting volgend jaar de HOVON-501-studie van start waarin venetoclax gecombineerd wordt met onze standaard eerstelijnschemotherapie (cytarabine en daunorubicine), gevolgd door consolidatie en onderhoud met venetoclax.
In vergelijking met lymfatische leukemieën en lymfomen zijn voor AML tot nu toe maar een beperkt aantal immunotherapeutische middelen beschikbaar. Dat heeft onder andere te maken met een beperkter aantal goede targets. Een interessant nieuw antilichaam is magrolimab, gericht tegen CD47. Dit wordt omschreven als een ‘don’t eat me’-signaal dat aanwezig is op tumorcellen, waardoor macrofagen de tumorcellen niet op kunnen ruimen. Magrolimab blokkeert CD47 en zorgt ervoor dat de tumorcellen weer afgebroken kunnen worden. Op de ASH Annual Meeting werden resultaten gepresenteerd van een single-armstudie met magrolimab in combinatie met azacitidine bij nieuw-gediagnosticeerde, niet-fitte patiënten die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie.3 Het objectieve responspercentage was ongeveer 60%. Interessant was dat de combinatie ook bij patiënten met een TP53-mutatie behoorlijk actief bleek te zijn, waarna deze patiënten voorrang kregen bij inclusie. In deze groep was de algehele respons zelfs nog iets beter (67%), met vrij veel complete responsen. Daarbij waren de responsen duurzaam, ook bij patiënten met een TP53-mutatie. Naar verwachting start in 2021 een gerandomiseerde studie die magrolimab + azacitidine vergelijkt met venetoclax + azacitidine, specifiek bij patiënten met een TP53-mutatie.
Referenties
1. DiNardo CD, et al. N Engl J Med 2020;383:617-29.
2. Lachowiez C, et al. ASH 2020; abstr 332.
3. Sallman D, et al. ASH 2020; abstr 330.
Podcast
In een podcast duidt dr. Bas Wouters naast bovenstaande studies ook de resultaten met andere combinaties met venetoclax, FLT3-remmers en een CD123-remmer. Daarnaast bespreekt hij een update van de QUAZAR-studie met CC-486. De podcast is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.