De ziektevrije overleving na één jaar was bij patiënten die na een behandeling met ibrutinib plus venetoclax gerandomiseerd werden naar placebo, vergelijkbaar met die bij patiënten die na de combinatiebehandeling behandeld werden met ibrutinib. Dit bleek uit de resultaten van de CAPTIVATE-studie, waarvan dr. William Wierda (Houston, Verenigde Staten) tijdens de virtuele 62e ASH Annual Meeting 2020 de resultaten presenteerde.1 Deze bevindingen ondersteunen de optie van een vaste behandelduur bij patiënten met chronische lymfatische leukemie.
In de fase 2-CAPTIVATE-studie wordt een behandelcombinatie van de BTK-remmer ibrutinib plus de BCL2-remmer venetoclax onderzocht bij patiënten met nog niet eerder behandelde chronische lymfatische leukemie (CLL). Een eerdere studie heeft al laten zien dat deze combinatie werkzaam was in de eerstelijnsbehandeling van CLL-patiënten.2 In de CAPTIVATE-studie is vervolgens gekeken of diepe remissies bereikt kunnen worden na een vaste behandelduur van één jaar, waarna de behandeling mogelijk gestopt zou kunnen worden.1
Minimale restziekte
Hiertoe werden 164 nog niet eerder behandelde CLL-patiënten geïncludeerd en behandeld met ibrutinib plus venetoclax gedurende twaalf cycli. William Wierda: “We zagen dat 75% van de patiënten met deze behandeling een bevestigde ondetecteerbare minimale restziekte (uMRD) in het bloed bereikte en 72% van de patiënten een bevestigde uMRD in het beenmerg.” Na deze twaalf cycli van de combinatiebehandeling vond randomisatie plaats (van in totaal 149 patiënten). Patiënten met een bevestigde uMRD (86/149; 58%) werden gerandomiseerd naar placebo of een behandeling met ibrutinib (beide n=43). Patiënten zonder bevestigde uMRD (63/149; 42%) werden gerandomiseerd naar een open-labelbehandeling met ibrutinib (n=31) of continueerden de behandeling met ibrutinib plus venetoclax (n=32). De primaire uitkomstmaat van de studie was het percentage ziektevrije overleving (DFS) na één jaar bij patiënten met bevestigde uMRD die gerandomiseerd waren naar placebo of ibrutinib.
Niet significant
De mediane follow-up na randomisatie was 16,6 maanden. Het DFS-percentage was 100% van de patiënten met een uMRD die behandeld werden met ibrutinib en 95% van de patiënten die behandeld werden met placebo. “Dit verschil was niet statistisch significant”, aldus Wierda. De mediane follow-up voor de gehele studie was 31,3 maanden.
De progressievrije overleving na dertig maanden was meer dan 95% in alle studiearmen, ook bij de patiënten die geen uMRD bereikt hadden. Bij deze laatste groep leek er bij de patiënten die de combinatiebehandeling continueerden wel sprake te zijn van een grotere toename in uMRD ten opzichte van de patiënten die behandeld werden met alleen ibrutinib.
De bijwerkingen die in de CAPTIVATE-studie gerapporteerd werden, waren voornamelijk graad 1 en 2, en traden op in de vroege cycli van de combinatiebehandeling.
Wierda concludeerde op basis van deze resultaten dat het DFS-percentage na één jaar bij patiënten die gerandomiseerd waren naar placebo vergelijkbaar was met dat bij patiënten die behandeld werden met ibrutinib. “Deze bevindingen ondersteunen een vaste behandelduur van twaalf cycli van de combinatie ibrutinib plus venetoclax als eerstelijnsbehandeling voor CLL-patiënten”, zei Wierda. Hij gaf tevens aan dat het stoppen van de behandeling na deze twaalf cycli een optie is bij patiënten met bevestigde uMRD, al is verder onderzoek volgens hem nog wel nodig.
Referenties
1. Wierda W, et al. ASH 2020; abstr 123.
2. Jain N, et al. N Engl J Med 2019;380:2095-103.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Arnon Kater, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
In de MURANO-studie vergeleken we venetoclax-rituximab met fixed duration (twee jaar in totaal) met standaard chemo-immunotherapie (meestal bendamustine-rituximab) bij patiënten met recidief of refractair (R/R) CLL. Eerder hebben we al laten zien dat de progressievrije en algehele overleving beter waren, en dat minimale restziekte (MRD)-negativiteit (<10-4) bepalend is voor de prognose.1 Nu laten we zien dat 30% van de patiënten na vijf jaar nog steeds geen aantoonbare MRD heeft, en dat bij degenen die MRD-positief worden, de curve af begint te buigen.2 Het lijkt er dus op dat de kans dat MRD terugkomt kleiner wordt naarmate het langer duurt. Gemiddeld werden patiënten na negentien maanden weer MRD-positief, en duurde het nog eens 25 maanden voordat er sprake was van aantoonbare, progressieve ziekte. De duur tot de eerstvolgende behandeling kan dus vrij indrukwekkend zijn.
Nieuwe informatie is ook dat bij terugkeer van de ziekte de kloon sneller groeit na chemotherapie dan na venetoclax-rituximab. Verder zagen we dat de kloon sneller terugkeerde bij patiënten die bij aanvang van de studie ongunstige karakteristieken hadden dan bij de andere patiënten.
Rest nog de vraag of patiënten na stoppen opnieuw behandeld kunnen worden met venetoclax-rituximab, maar daarvoor hebben we nog niet voldoende gegevens over de progressievrije overleving. We zien in ieder geval wel dat een deel van de patiënten die na de eerste behandeling MRD-negatief werden, na stoppen en opnieuw behandelen weer MRD-negatief worden. Dat is goed nieuws, al moeten we wel de langeretermijndata afwachten.
In de eerstelijnsbehandeling zijn in recente jaren goede resultaten behaald met ibrutinibmonotherapie en de combinatie venetoclax met obinutuzumab. De combinatie venetoclax met ibrutinib zou in theorie een synergistisch effect moeten geven, wat ook blijkt uit preklinische studies. De CAPTIVATE-studie onderzoekt wat er gebeurt als je een BTK-remmer (ibrutinib) combineert met venetoclax in de eerste lijn. Uit de interimanalyse blijkt dat een grote meerderheid van de patiënten een diepe remissie bereikt.3 De verwachting is dat je met die combinatie mensen heel succesvol kunt behandelen, waarbij ze langdurig ziektevrij blijven. Daarom hebben we nu samen met Duitse en Scandinavische groepen een driearmige studie ontworpen voor de eerste lijn (CLL17), waarbij ibrutinib vergeleken wordt met ibrutinib-venetoclax of venetoclax-obinutuzumab. Hiermee willen we bepalen welke therapie nu welke voor- en nadelen heeft bij verschillende subtypen.
Referenties
1. Kater AP, et al. J Clin Oncol 2020;38:4042-54.
2. Kater AP, et al. ASH 2020; abstr 125.
3. Wierda W, et al. ASH 2020; abstr 123.
Podcast
In een podcast bespreekt prof. dr. Arnon Kater naast bovenstaande studies ook de resultaten met CAR-T-celtherapie in combinatie met ibrutinib. Deze is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.