Voor de karakterisering van CLL-subgroepen kunnen genomics, transcriptomics en proteomics een synergistische bijdrage leveren. Zo ook bij de ontdekking van een CLL-subgroep met een uniek proteoom dat geassocieerd is met een ontregelde B-celreceptorsignalering en een slechte prognose.1 Deze bevinding werd tijdens de virtuele 62ste ASH Annual Meeting 2020 gepresenteerd door dr. Sophie Herbst (Heidelberg, Duitsland).
Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een B-celmaligniteit met een zeer heterogeen klinisch verloop. “Hoewel het CLL-genoom uitgebreid is gekarakteriseerd, kan het de onderliggende biologie van deze heterogeniteit slechts gedeeltelijk verklaren. Aanvullende informatie zou kunnen komen van studies naar het CLL-transcriptoom en met name naar het, grotendeels ongedefinieerde, CLL-proteoom. Om meer duidelijkheid te krijgen in de biologische mechanismen van CLL bepaalden wij recentelijk de relatie tussen klinische parameters en het genoom, transcriptoom en proteoom van circulerende CLL-cellen van 68 patiënten. De proteomicsresultaten werden bovendien gevalideerd in een tweede cohort van 165 CLL-patiënten. Daarnaast werd van deze CLL-cellen de respons op 43 geregistreerde middelen bepaald”, vertelt Sophie Herbst.
Uniek proteomicsprofiel
Een analyse van de relatie tussen genetische afwijkingen en het CLL-transcriptoom liet zien dat vooral trisomie 12 en de IGHV-status een impact hadden op de samenstelling van het transcriptoom. Herbst: “Daarnaast waren deze afwijkingen, net als mutaties in SF3B1, geassocieerd met de differentiële expressie van eiwitten. Ondanks de nauwe relatie tussen het transcriptoom en het proteoom was de correlatie tussen de totale populatie gepaarde transcripten en eiwitten over het algemeen vrij laag, met een mediane Spearman’s rank-correlatie van 0,243. Een typisch voorbeeld is de situatie bij cellen met SF3B1-mutaties, waarbij multipele eiwitten door een posttranslationeel mechanisme verlaagd tot expressie komen, maar het transcriptoom vrijwel onveranderd blijft.”
Vervolgens resulteerde een multi-omics factorenanalyse in verschillende ‘latente factoren’ (LF) die in elke dataset een bepaalde mate van variatie aangeven tussen het genoom, transcriptoom en proteoom. “Hieruit bleek dat bij LF1, LF2 en LF9 een lage expressie van respectievelijk MS4A1, FCRL2 en CD40 geassocieerd is met een significant verslechterde behandelvrije overleving (TFS). Deze resultaten laten zien dat door de implementatie van proteomics klinisch relevante informatie tot uiting komt, die door alleen genomics en transcriptomics gemist zou worden”, aldus Herbst.
Ten slotte bleek uit consensus clustering van proteomicsresultaten en incorporatie van genomicsresultaten dat, van de zes gedefinieerde proteomicsgroepen (PG), PG5 niet gecorreleerd was met genetische afwijkingen dan wel elementen van het transcriptoom. Herbst: “Tegelijkertijd was PG5 geassocieerd met een uniek drugresponsprofiel, een ongunstige TFS en de hoogste lymfocytaire groeisnelheid van de geteste PG’s. Verder werd PG5 gekarakteriseerd door lage expressieniveaus van B-celreceptorgeassocieerde signaaleiwitten en een hoge expressie van eiwitten die betrokken zijn bij RNA-splicing. Deze expressiepatronen werden vervolgens bevestigd in het onafhankelijke validatiecohort. Uit analyse van dit cohort bleken patiënten gedefinieerd door PG5 versus patiënten met een andere PG-status bovendien een significant slechtere algehele overleving (p=0,0088) te hebben.”
Referentie
1. Herbst SA, et al. ASH 2020: abstr 565.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
