Uit een moleculaire analyse van een cohort behandelde patiënten met chronische myeloïde leukemie in chronische fase blijkt dat 28% bij diagnose een genetische afwijking heeft in een set kankergerelateerde genen en/of genen die door de vorming van het Philadelphia-chromosoom een herschikking ondergingen, zo vertelde dr. Naranie Shanmuganathan (Adelaide, Australië) tijdens de virtuele 62e ASH Annual Meeting 2020.1 Bovendien blijken deze afwijkingen, deels onafhankelijk, voorspellende waarde te hebben voor verschillende klinische parameters, waaronder moleculaire respons en progressie naar acceleratiefase en blastencrisis.
Eerder onderzoek liet zien dat bij patiënten met chronische myeloïde leukemie in chronische fase (CML-CP) een hoge incidentie van genetische afwijkingen in kankergerelateerde genen geassocieerd is met een slechte prognose.2 Daarnaast werd een vergelijkbare associatie gevonden voor genen die door de vorming van het Philadelphia-chromosoom (Ph) een afwijkende structuur of expressie kregen.
“Het risico dat aan deze mutaties wordt toegeschreven werd echter nog niet vastgesteld in niet-geselecteerde cohorten. Daarom onderzochten we de impact van deze genetische afwijkingen in een cohort van CML-CP-patiënten die deelnamen aan de TIDEL II-studie en behandeld werden met imatinib, eventueel gevolgd door nilotinib.3 Hiervoor werd het RNA gesequenced van verschillende genen geassocieerd met myeloïde en lymfoïde maligniteiten”, vertelt Naranie Shanmuganathan.
Voorspellende factoren
In totaal werd het RNA onderzocht van 160 CML-CP-patiënten met een mediane leeftijd van 51 jaar bij diagnose. Shanmuganathan: “Bij 25 patiënten (16%) werden 33 relevante mutaties in negen kankergerelateerde genen gedetecteerd. Bij deze patiënten was ASXL1 het frequentst gemuteerd (10%) en werden ook mutaties gevonden in onder andere RUNX1, BCORL1, IKZF1 en DNMT3A. Genetische afwijkingen bestonden met name uit SNP’s, insertie en deleties, en fusies. Daarnaast werden bij 25 patiënten (16%) Ph-geassocieerde afwijkingen geconstateerd. Hiervan hadden vijf patiënten (3%) ook mutaties in kankergerelateerde genen. Ruim de helft van de Ph-geassocieerde afwijkingen betrof fusies van genen op chromosoom 9 en 22, meestal als gevolg van translocaties. Daarnaast werden ook complexe herschikkingen, in de vorm van inversies en grote duplicaties, gevonden .”
Hoewel geen van de genetische afwijkingen correleerde met de algehele overleving, waren zowel de mutaties in kankergerelateerde genen als de Ph-geassocieerde afwijkingen geassocieerd met een significante toename in progressie naar de acceleratiefase en blastencrisis (p=0,03 voor beide typen afwijkingen). “Daarnaast waren beide groepen afwijkingen significant geassocieerd met een grotere incidentie van mutaties in het kinasedomein van BCR-ABL1, falen van de behandeling volgens de definities van het European LeukemiaNet en minder major en 4-log moleculaire responsen (MMR en MR4). Beide typen genetische afwijkingen samen, alsmede de Ph-geassocieerde afwijkingen, waren bovendien geassocieerd met een langzamere vermindering van BCR-ABL1, en een significant lagere incidentie van vroege moleculaire responsen. Ten slotte liet uni- en multivariate analyse zien dat de groep mutaties in kankergerelateerde genen een onafhankelijk voorspellende factor was voor de vierjaars-progressievrije overleving, en beide typen afwijkingen voor de ontwikkeling van kinasedomeinmutaties, MMR en MR4 na vier jaar”, aldus Shanmuganathan.
Referenties
1. Shanmuganathan N, et al. ASH 2020; abstr 49.
2. Branford S, et al. Blood 2018;132:948-61.
3. Yeung DT, et al. Blood 2015;125:915-23.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
DEEL DIT ARTIKEL:
