De CD58-CD2-as speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van resistentie voor chimeric antigen receptor T-celtherapie bij grootcellig B-cellymfoom. Tijdens de 62ste ASH Annual Meeting 2020 presenteerde dr. Robbie Majzner (Stanford, Verenigde Staten) het onderzoek dat geleid heeft tot de ontwikkeling van een nieuwe generatie chimeric antigen receptor waarmee deze resistentie overwonnen kan worden.1
De ontwikkeling van de CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cellen hebben een revolutie teweeggebracht in de behandeling van grootcellig B-cellymfoom (LBCL). Met deze behandeling wordt bij ongeveer 40-50% van de patiënten een aanhoudende complete respons bereikt.2,3 De uitkomst van patiënten die progressie vertonen op behandeling met CD19 CAR-T-celtherapie is echter slecht, met een mediane algehele overleving van minder dan 200 dagen.4 Robbie Majzner en collega’s hebben daarom onderzocht welke mechanismen ten grondslag liggen aan resistentie voor CAR-T-celtherapie en hoe deze mogelijk omzeild kunnen worden.1
CD58
Hiertoe bepaalden de onderzoekers allereerst de CD58-status van patiënten met recidief of refractaire LBCL. Zij vonden dat patiënten met een mutatie in CD58 een progressievrije overleving van slechts drie maanden hadden op een behandeling met axicabtageen ciloleucel (axi-cel) versus nog niet behaald bij patiënten zonder CD58-mutatie (p<0,0001). Verdere analyse van deze CD58-mutaties liet zien dat een specifieke puntmutatie verantwoordelijk was voor het onderbreken van de interactie tussen CD58 en CD2, waarmee de rol van CD58 bij de co-stimulatie van T-cellen door middel van CD2, tenietgedaan werd. Majzner: “Interessant genoeg zagen we dat patiënten met een CD58-mutatie met name partiële responsen behaalden. Dit was aanleiding voor verder onderzoek naar de biologie achter CD58.”
Muizen
Majzner en collega’s ontwikkelden een CD58-knock-out-leukemiecellijn. “Wanneer we deze cellijn blootstelden aan CAR-T-cellen, zagen we dat de CAR-T-cellen uiteindelijk niet in staat waren de tumorcellen te doden.” Dit experiment hebben ze herhaald in muizen. “We zagen dat muizen die ingespoten werden met CD58-knock-out-cellijn en vervolgens behandeld werden met axi-cel, een initiële respons lieten zien. Dit bleek echter een partiële respons; de ziekte nam het snel over, waarna de muizen snel overleden als gevolg van de leukemie.”
Nieuwe generatie CAR-T-cellen
De ligand voor CD58 is CD2, en deze speelt onder andere een co-stimulatoire rol bij T-cellen. Verder onderzoek naar CD2 door Majzner en collega’s liet zien dat na knock-out van CD2 de cytokineproductie na stimulatie met CAR-T-cellen significant verminderd was. Herexpressie van alleen het extracellulaire domein van CD2 kon de functie van CAR niet herstellen, wat erop wijst dat CD2-signalling essentieel is voor volledige activatie van CAR. De onderzoekers probeerden vervolgens deze bevindingen in te zetten om een tweede en derde generatie CAR-T-celtherapie te ontwikkelen waarbij het co-stimulatoire CD2-domein in het CAR-molecuul geïntegreerd werd, een cis-constructie. “Deze cis-constructie liet weliswaar toegenomen potentie tegen CD58-knock-out-cellen in vitro zien, maar in vivo bleek deze niet in staat het verlies van CD58 te boven te komen.” Zij onderzochten vervolgens de CAR in co-expressie met een CD2-receptor in trans, wat een significante antitumoractiviteit in vivo bewerkstelligde.
Majzner concludeerde dat de CD58-CD2-as een belangrijke rol speelt bij resistentie voor CAR-T-celtherapie. Het ontwerpen van CAR-T-celtherapie met de integratie van CD2 in trans kan het verlies van CD58 tenietdoen en de werkzaamheid van CAR herstellen. “Deze bevinding kan ook van belang zijn bij andere vormen van kanker, zoals myeloom, hodgkinlymfoom en enkele solide tumoren waarbij verlies van CD58 eveneens een rol speelt.”
Referenties
1. Majzner RG, et al. ASH 2020; abstr 556.
2. Neelapu SS, et al. N Engl J Med 2017;377:2531-44.
3. Nastoupil LJ, et al. J Clin Oncol 2020;38:3119-28.
4. Spiegel JY, et al. Blood 2020; doi: 10.1182/blood.2020006245.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist