Het bispecifieke antilichaam talquetamab, gericht tegen GPRC5D, vertoont bemoedigende effectiviteit bij zwaar voorbehandelde patiënten met recidief of refractair multipel myeloom, blijkt uit de resultaten van een fase 1-studie die prof. dr. Ajai Chari (New York, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de virtuele 62e ASH Annual Meeting.1 Tijdens deze meeting werden ook veelbelovende resultaten gepresenteerd met nieuwe bispecifieke antilichamen tegen FcRH5 x CD3 en BCMA x CD3.2,3
GPRC5D is een G protein-coupled receptor met een nog onbekende functie. Deze receptor komt voornamelijk tot expressie op multipelmyeloom (MM)-cellen, en slechts in beperkte mate op andere cellen. Het bispecifieke antilichaam talquetamab (JNJ-64407564) bindt zowel aan GPRC5D als aan CD3, waardoor het T-cellen naar GPRC5D-positieve MM-cellen dirigeert die vervolgens door de T-cellen gedood worden. Dit middel vertoonde antitumoractiviteit in preklinische studies met MM-cellen. Ajai Chari presenteerde de resultaten van de eerste klinische fase 1-studie.
Het doel van de studie was het vaststellen van de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D), en het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van talquetamab. De onderzoekers includeerden 157 patiënten met recidief of refractair multipel myeloom (RRMM), en bepaalden het effect van escalerende doseringen intraveneus of subcutaan toegediende talquetamab, +/- step-up-doseringen. De RP2D werd vastgesteld op 405 μg/kg subcutaan (n=19). De mediane leeftijd in deze groep was 61 jaar, 26% was 70 jaar of ouder. Gemiddeld hadden deze patiënten 4,5 therapielijnen gekregen voorafgaand aan de studie, en 68% was refractair voor carfilzomib, pomalidomide en anti-CD38 (triple-class-refractair).
Bemoedigende respons
“In de RP2D-groep was neutropenie de meest voorkomende hematologische bijwerking van graad 3 of hoger (42%), de rest van de bijwerkingen trad relatief infrequent op. Er was geen cytokinereleasesyndroom (CRS) van graad 3 of hoger. Dysgeusie (alle graden) kwam voor bij 47%, de rest van de niet-hematologische bijwerkingen was infrequent”, aldus Chari. Er waren geen gevallen van dosisbeperkende toxiciteit in de RP2D-groep. Neurologische toxiciteit trad op bij één patiënt in de RP2D-groep (graad 2-encefalopathie, hersteld). CRS kwam in de gehele groep vooral voor bij patiënten die talquetamab intraveneus kregen toegediend.
Het algehele responspercentage (ORR) met RP2D was 69%. “Zes van de negen triple-class-refractaire patiënten (67%) en ook beide patiënten die refractair waren voor vijf middelen vertoonden respons, wat wijst op de effectiviteit van dit nieuwe middel bij zwaar voorbehandelde patiënten”, merkte Chari op. De mediane tijd tot eerste respons was één maand, en responsen waren duurzaam en werden dieper naarmate de tijd verstreek. “De dosisexpansie loopt nog, en een fase 2-studie is gepland.”
Andere bispecifieke antilichamen voor RRMM
Meerdere bispecifieke antilichamen zijn in ontwikkeling voor de behandeling van patiënten met RRMM. Tijdens de virtuele 62e ASH Annual Meeting presenteerde dr. Adam Cohen (Philadelphia, Verenigde Staten) de resultaten van een fase 1-studie met cevostamab, gericht tegen CD3 en FcRH5, een receptor die tot expressie komt op bijna 100% van de MM-cellen.2 Dit middel had een goed te managen veiligheidsprofiel. CRS kwam voor bij 76% van de patiënten, maar slechts één van 51 patiënten ontwikkelde CRS van graad 3. Onder patiënten die een actieve dosis ontvingen was de ORR 53%. Ook patiënten die refractair waren voor vijf middelen, of die eerder anti-BCMA-therapie kregen, vertoonden respons. “Deze data laten zien dat FcRH5 een nieuw doelwit is bij multipel myeloom”, aldus Cohen.
Dr. Cesar Rodriguez (Winston-Salem, Verenigde Staten) presenteerde de resultaten met een nieuw bispecifiek antilichaam gericht tegen BCMA x CD3, genaamd TNB-383B. BCMA komt wijdverspreid tot expressie op MM-cellen.3 Tegen dit antigeen zijn meerdere immunotherapieën ontwikkeld, maar deze hebben hun beperkingen, zoals off-targettoxiciteit en de noodzaak van dosisreducties om CRS te verminderen. TNB-383B is ontworpen om deze beperkingen te overwinnen. In de fase 1-studie werd het middel goed verdragen bij alle geteste doseringen; er was geen CRS van graad 3 of hoger. De ORR was 80% bij een dosering ≥40 mg. “Dit middel vormt een veelbelovende optie voor de behandeling van MM”, aldus Rodriguez.
Referenties
1. Chari A, et al. ASH 2020; abstr 290.
2. Cohen AD, et al. ASH 2020; abstr 292.
3. Rodriguez C, et al. ASH 2020; abstr 293.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
In de CARTITUDE-1-studie werd als CAR-T-celtherapie ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)gebruikt, met twee BCMA-bindende domeinen, bij een zeer uitgebreid voorbehandelde patiëntenpopulatie met recidief of refractair multipel myeloom (RRMM).1 De respons was zeer hoog (95%); 70% van de patiënten vertoonde complete remissie en 93% had een zeer goede partiële respons of beter. Na twaalf maanden was 75% van de patiënten progressievrij, en was de overleving 90%. Dit is bijzonder goed in deze patiëntenpopulatie. Een update van een fase 1-studie met idecabtagene vicleucel (ide-cel), eveneens gericht tegen BCMA, liet ook diepe en duurzame responsen zien.2
Bekend is dat bij CAR-T-celtherapie cytokinereleasesyndroom (CRS) en neurologische toxiciteit op kunnen treden. Dit lijkt bij de BCMA-CAR-T-celtherapieën mee te vallen. CRS treedt op tot ongeveer 80-90% bij cilta-cel en ide-cel, maar dit betreft bijna allemaal graad 1-2 en slechts ongeveer 5% graad 3-4.1,2 Wel hebben veel patiënten anti-IL6-therapie (tocilizumab) of corticosteroïden nodig. Belangrijk is ook dat er bijna geen ernstige neurotoxiciteit werd gezien. Een punt van aandacht is de vaak optredende pancytopenie, waardoor ook vaker infecties van graad 3-4 voorkomen.
Goed om te melden is dat er wel problemen zijn met het behouden van de respons, enerzijds door problemen met de persistentie van de CAR-T-cellen, anderzijds door verminderde expressie van het target op de tumorcel. Ook kost de productie van autologe CAR-T-cellen soms te veel tijd voor patiënten met agressieve ziekte. Tijdens de ASH werden preliminaire resultaten getoond van studies naar CAR-T-cellen met een verbeterde persistentie of die twee targets herkennen, en naar CAR-T-cellen van donoren.
Talquetamab is een bispecifiek antilichaam dat aan GPRC5D bindt op de plasmacel en CD3 op de T-cel. Behandeling met talquetamab resulteerde in een objectief responspercentage van 70% bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met RRMM.3 De follow-up is nog kort, maar tot nu toe vertoont geen van deze patiënten een recidief, dus de hoop is dat er een langdurige respons zal zijn. Het bispecifieke antilichaam cevostamab bindt aan FcRH5 en CD3. Dit is nog in een fase 1-studie, maar het is wel een veelbelovend middel.4 Concluderend bood dit congres prachtige resultaten met immunotherapie bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met RRMM.
Pieter Sonneveld presenteerde de resultaten van de EMN02/HOVON95-studie bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom, waarbij na inductie en autologe stamceltransplantatie een randomisatie plaatsvond tussen geen consolidatie of consolidatie met bortezomib, lenalidomide en dexamethason (VRD).5 Daarna volgde onderhoud met lenalidomide. Er was een toename in complete remissie na consolidatie (van 46% naar 59%), en de mediane progressievrije overleving (PFS) nam toe van veertig naar vijftig maanden. De VRD-consolidatie zal in de komende richtlijn opgenomen worden.
In de recidiefsetting zijn de laatste tijd al zeer veel studies gepresenteerd, die ook aanleiding geven tot wijziging van de richtlijn, waarvan het concept onlangs is verzonden aan de hematologen voor beoordeling. Tijdens deze ASH Annual Meeting werden de resultaten getoond van de gerandomiseerde fase 3-studie APOLLO.6 Daarin werd daratumumab, pomalidomide en dexamethason (dara/pom/dex) vergeleken met pomalidomide en dexamethason bij patiënten met RRMM na één of meer lijnen voorbehandeling. De mediane PFS was duidelijk beter in de dara/pom/dex-arm (twaalf versus negen maanden). Dit lijkt iets tegen te vallen ten opzichte van de resultaten met andere combinaties (elotuzumab of isatuximab met pom/dex; daratumumab of isatuximab met carfilzomib/dexamethason), al zijn er geen head-to-headvergelijkingen gedaan. Toch is dit wel een belangrijke aanvulling van het arsenaal voor een specifieke patiëntenpopulatie die al refractair is voor lenalidomide en nog geen daratumumab heeft gehad.
Referenties
1. Madduri D, et al. ASH 2020; abstr 177.
2. Lin Y, et al. ASH 2020; abstr 131.
3. Chari A, et al. ASH 2020; abstr 290.
4. Cohen AD, et al. ASH 2020; abstr 292.
5. Sonneveld P, et al. ASH 2020; abstr 550.
6. Dimopoulos MA, et al. ASH 2020; abstr 412.
Podcast
In een podcast duidt prof. dr. Sonja Zweegman naast bovenstaande studies ook de resultaten met de CAR-T-celtherapie ide-cel bij RRMM, studies die kijken naar het behouden van de respons bij CAR-T-celtherapie en een studie met het bispecifieke antilichaam teclistamab. Ook bespreekt ze de Forte-trial en TOURMALINE-MM2-trial bij NDMM, en de resultaten met iberdomide, belantumab en selinexor bij RRMM. De podcast is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.