Een assay voor de detectie van tumorspecifiek celvrij DNA in liquor kan met 100% sensitiviteit aantonen of er sprake is van invasie van het centraal zenuwstelsel bij patiënten met een agressief lymfoom. Dr. Adam Olszewski (Providence, Verenigde Staten) presenteerde deze resultaten tijdens de virtuele 62ste ASH Annual Meeting.1
Invasie van het centraal zenuwstelsel (CZS) komt voor bij ongeveer 5% van de patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) of burkittlymfoom, en bij ongeveer 30% van de patiënten met hooggradig B-cellymfoom (HGBCL). De diagnostiek van CZS-invasie is lastig. Vaak zijn hersenbiopten nodig, en bestaande methoden voor de analyse van liquor hebben een lage sensitiviteit. Daarnaast vindt meer dan de helft van de CZS-recidieven plaats bij groepen met een laag of intermediair risico volgens de huidige CNS-IPI-risicoscore.
Bij lymfomen heeft elke kloon een unieke DNA-sequentie, door VDJ-recombinatie en door additionele somatische mutaties. Tumorspecifiek celvrij DNA (cfDNA) is detecteerbaar in het plasma van patiënten, verdwijnt tijdens de behandeling, en komt terug voordat een recidief klinisch of radiografisch zichtbaar is. “Onze hypothese was dat cfDNA in liquor zou kunnen dienen als een diagnostisch en prognostisch hulpmiddel voor CZS-invasie”, vertelde Adam Olszewski.
De onderzoekers gebruikten de clonoSEQ®-assay, een goedgekeurde methode voor de detectie van minimale restziekte (MRD) op basis van next generation sequencing (NGS) bij chronische lymfatische leukemie, B-cel acute lymfatische leukemie en myeloom. Met behulp van NGS worden eerst unieke sequenties bepaald in het DNA van de primaire tumor die gebruikt kunnen worden voor tracking. Vervolgens worden deze sequenties gedetecteerd en gekwantificeerd in plasma of liquor van de patiënt.
Hoge sensitiviteit
Bij zes patiënten met verschillende typen lymfomen en bekende parenchymale of leptomeningeale ziekte, waaronder patiënten bij wie conventionele liquoranalyse geen CZS-invasie detecteerde, konden de onderzoekers cfDNA aantonen in zowel de cellulaire als de acellulaire fractie van de liquor. In zes opgeslagen DNA-monsters verkregen uit de liquor van patiënten met CZS-ziekte, die niet beoordeeld kon worden met PCR, konden de onderzoekers in alle gevallen tumorspecifiek cfDNA aantonen. “De NGS-MRD-assay had 100% sensitiviteit”, aldus Olszewski.
Vervolgens analyseerden de onderzoekers liquor van negentien nieuw-gediagnosticeerde patiënten met een lymfoom die een hoog risico op CZS-invasie hadden, en bij wie cytologie, flowcytometrie en PCR van de liquor negatief waren. Bij acht van hen (42%) detecteerden ze tumorspecifiek cfDNA, bij vijf van deze patiënten was het cfDNA ook detecteerbaar in het plasma. Alle patiënten kregen standaardchemotherapie, inclusief CZS-profylaxe op basis van hun histologie. Bij een mediane follow-up van vijftien maanden hadden twee patiënten een CZS-recidief ontwikkeld, beiden waren positief getest voor cfDNA met de NGS-MRD-assay. Geen van de patiënten die negatief waren getest, ontwikkelde een recidief. “Een 100% negatieve voorspellende waarde voor het risico op CZS-recidief, al is het met een klein aantal patiënten”, gaf Olszewski toe. “Als deze assay wordt gevalideerd in verder onderzoek kan die mogelijk gebruikt worden om patiënten te selecteren voor modificatie van de behandeling met betrekking tot CZS-profylaxe.”
Referentie
1. Olszewski AJ, et al. ASH 2020; abstr 530.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Martine Chamuleau, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Voor patiënten met een non-hodgkinlymfoom zijn vier bispecifieke antilichamen in ontwikkeling, zowel in de recidiefsetting als in de eerste lijn. Deze zijn allemaal gericht tegen CD20 op lymfoomcellen en CD3 op T-cellen. Eén studie toonde de resultaten met odronextamab bij 136 patiënten met folliculair lymfoom of diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), waarvan 25% al eerder behandeld was met CAR-T-celtherapie.1 Bij patiënten met folliculair lymfoom was het objectieve responspercentage (ORR) 90%, met 70% complete remissie. Bij patiënten met DLBCL die geen eerdere CAR-T-celtherapie kregen was de ORR 55%, bij degenen die dit wel hadden gehad zag je met odronextamab alsnog een ORR van 33% en 21% complete remissie. Dat zijn heel mooie resultaten voor deze groep patiënten.
Een ander bispecifiek antilichaam, epcoritamab, heeft als voordeel dat het subcutaan kan worden toegediend. De resultaten werden gepresenteerd van een fase 1-studie, waarin ook Nederlandse patiënten zijn geïncludeerd.2 Ook in deze studie was de ORR hoog: 80% bij patiënten met folliculair lymfoom, en meer dan 90% bij patiënten met DLBCL. Bij een aantal patiënten werden complete metabole remissies gezien die al meer dan twaalf maanden duren. Het fase 2-deel van de studie gaat nu van start. De toxiciteit was mild; cytokinereleasesyndroom en neurologische toxiciteit werden nauwelijks gezien, en waren maximaal graad 2. Dit middel ziet er veelbelovend uit, en wordt ook al in combinatietherapieën ingezet.
Een interessante studie met CAR-T-celtherapie was ZUMA-12, bij patiënten met hoog-risico DLBCL (double-hit of triple-hit, of IPI-score 3-5).3 In deze studie kregen de patiënten na twee cycli R-CHOP een PET-scan. Degenen met een positieve PET-scan konden direct door naar CAR-T-celtherapie met axicabtagene ciloleucel. Dit is de eerste studie waarbij in de eerste lijn direct doorgepakt wordt naar CAR-T-celtherapie. De eerste resultaten van 32 patiënten laten een ORR van 85% zien, met 74% complete remissie. Een kanttekening is dat de waarde van het hebben van een positieve PET-scan na twee cycli nog niet heel duidelijk is. We weten dat de sensitiviteit en specificiteit van een interim-PET-scan bij DLBCL niet zo hoog is als bijvoorbeeld bij het hodgkinlymfoom. Bij DLBCL zie je regelmatig patiënten met een positieve PET-scan die uiteindelijk toch converteren naar een complete remissie. Bovendien weten we dat juist double-hit- en triple-hit-patiënten bij de interim-PET-scan negatief kunnen zijn en aan het eind toch weer positief worden. Die groep zou je missen in deze studie. Het is dus moeilijk om de waarde van deze data in te schatten, maar het concept is heel interessant.
Een andere interessante ontwikkeling was een studie waarbij in liquor werd gekeken naar de aanwezigheid van celvrij DNA (cfDNA).4 Eerst analyseerden de onderzoekers de DNA-sequenties van lymfoombiopten, en vervolgens bepaalden ze of die aanwezig waren in liquor. Ze analyseerden negentien patiënten met de novo DLBCL, bij wie er geen aanwijzingen waren voor CZS-lokalisatie. Bij acht van hen konden ze in de liquor die specifieke sequenties aantonen. Twee van deze acht patiënten kregen een CZS-recidief, en niemand van degenen bij wie geen cfDNA in de liquor was gevonden. Dit zijn kleine getallen, maar het is voor het eerst dat dit in liquor is aangetoond en gecorreleerd met responsen. Dit soort analyses kunnen in de toekomst een rol gaan spelen in het bepalen van de subgroep van patiënten die baat zal hebben bij CZS-profylaxe, een onderwerp waar nu nog veel onzekerheid over is.
Referenties
1. Bannerji R, et al. ASH 2020; abstr 400.
2. Hutchings M, et al. ASH 2020; abstr 402.
3. Neelapu SS, et al. ASH 2020; abstr 405.
4. Olszewski AJ, et al. ASH 2020; abstr 530.
Podcast
In een podcast duidt dr. Martine Chamuleau naast bovenstaande studies ook de resultaten met de bispecifieke antilichamen glofitamab en mosunetuzumab, checkpointremmers en point-of-care CAR-T-celproductie. Daarnaast bespreekt ze een fase 3-studie en een studie naar de waarde van transplanteren bij T-cellymfoom. De podcast is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.