CARTITUDE-1 is een internationale fase 1b/2-studie met ciltacabtagene autoleucel, een CAR-T-celtherapie, bij patiënten met recidief of refractair multipel myeloom. Prof. dr. Deepu Madduri (New York, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de virtuele 62e ASH Annual Meeting een update met resultaten van 97 patiënten. Zij liet zien dat er een opmerkelijk hoog responspercentage bereikt werd, ondanks het feit dat de patiënten minimaal drie eerdere behandellijnen hebben gehad.1
Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) is een type CAR-T-cellen met twee aparte antilichamen gericht tegen B-cel-maturatieantigeen (BCMA). De dubbele bindingsmogelijkheid die dit geeft, is bedoeld om de binding tussen antigeen en antilichaam te versterken. In een eerdere Chinese fase 1-studie (LEGEND-2) gaf cilta-cel veelbelovende resultaten bij recidief of refractair multipel myeloom (RRMM). De nu gepresenteerde data van CARTITUDE-1 bevestigen deze bevindingen in een internationale patiëntenpopulatie.
Sterk voorbehandelde patiënten
Om aan CARTITUDE-1 deel te kunnen nemen, dienden patiënten met progressieve RRMM ten minste drie eerdere lijnen behandeling met daarin in ieder geval een proteasoomremmer, een immuunmodulator (IMiD) en een anti-CD38-therapie te hebben gehad of dubbel refractair te zijn. In werkelijkheid hadden ze mediaan zes (spreiding 3-18) eerdere behandellijnen gehad. 87,6% was refractair voor drie typen (triple-class refractory) en 42,3% voor vijf typen (penta-refractory) middelen. De meeste patiënten waren refractair voor carfilzomib (64,9%), pomalidomide (83,5%) en anti-CD38-therapie (99,0%).
Van de 113 geïncludeerde patiënten kregen er tot nu toe 97 cilta-cel, 29 in het fase 1b-gedeelte en 68 in het fase 2-gedeelte. Bij de data cut-off werden nog 24 respectievelijk 59 patiënten met de studiemedicatie behandeld. 73 patiënten ontvingen bridging-therapie. Cilta-cel werd vijf tot zeven dagen na de start van lymfodepletie (cyclofosfamide en fludarabine) als enkelvoudige dosis toegediend in een hoeveelheid gericht op 0,75 x 106 levensvatbare CAR-positieve T-cellen.
Hematologische toxiciteit
De behandeling ging gepaard met hematologische toxiciteit in de vorm van neutropenie (95,5%; graad 3/4 94,8%), anemie (81,4%; graad 3/4 68,0%) en trombocytopenie (79,4%; graad 3/4 59,8%). Volledig herstel van graad 3/4-neutropenie nam doorgaans twee weken, en van graad 3/4-trombocytopenie vier weken in beslag. Het percentage graad 3/4-infecties bedroeg 19,6%, met pneumonie en sepsis als frequentst voorkomende. Niet-hematologische bijwerkingen van graad 3/4 kwamen weinig voor, met hypofosfatemie (7,2%) als meest frequente.
Cytokinereleasesyndroom (CRS) trad bij de meeste patiënten (94,8%, meestal graad 1/2) op met een mediane tijd tot inzet van zeven dagen en een mediane duur van vier dagen. De relatief late inzet van CRS schrijven de onderzoekers toe aan het beloop van de CAR-T-celexpansie, die rond dag dertien zijn maximum bereikt. Veertien dagen na het begin van CRS is deze bij 98,8% weer verdwenen. Tocilizumab en corticosteroïden werden het vaakst gebruikt ter bestrijding van CRS.
Neurologische toxiciteit werd gezien bij 20,6% (graad ≥3: 10,3%). Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) was de meest voorkomende vorm (16,5%; graad ≥3: 2,1%). ICANS trad na mediaan acht dagen in en herstelde na mediaan vier dagen. Neurologische bijwerkingen die gerapporteerd werden na het verdwijnen van CRS en ICANS, betroffen veranderingen in het bewegingsapparaat, cognitieve veranderingen en neuropathie bij in totaal twaalf patiënten.
Diepe en duurzame responsen
Cilta-cel induceerde een tumorrespons bij 96,9% van de patiënten, waarbij twee derde (67,0%) een stringente complete remissie (sCR) had en een kwart (25,8%) een zeer goede complete remissie (VGCR). 72,2% was nog in remissie bij de data cut-off. Van de 57 voor minimale restziekte (MRD) evalueerbare patiënten had 93,0% MRD 10-5-negativiteit. Na een mediane follow-up van 12,4 maanden was de mediane progressievrije overleving nog niet bereikt; na twaalf maanden was 76,6% progressievrij en 88,5% in leven.
CARTITUDE-studies in Nederland
Cilta-cel wordt in vroegere behandellijnen geëvalueerd bij MM in de CARTITUDE-2 (fase 2)- en CARTITUDE-4 (fase 3)-studie. Nederlandse centra doen aan deze studies mee. Voor meer informatie wordt verwezen naar de HOVON-website (hovon.nl).
Referentie
1. Madduri D, et al. ASH 2020; abstr 177.
Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Sonja Zweegman, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
In de CARTITUDE-1-studie werd als CAR-T-celtherapie ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)gebruikt, met twee BCMA-bindende domeinen, bij een zeer uitgebreid voorbehandelde patiëntenpopulatie met recidief of refractair multipel myeloom (RRMM).1 De respons was zeer hoog (95%); 70% van de patiënten vertoonde complete remissie en 93% had een zeer goede partiële respons of beter. Na twaalf maanden was 75% van de patiënten progressievrij, en was de overleving 90%. Dit is bijzonder goed in deze patiëntenpopulatie. Een update van een fase 1-studie met idecabtagene vicleucel (ide-cel), eveneens gericht tegen BCMA, liet ook diepe en duurzame responsen zien.2
Bekend is dat bij CAR-T-celtherapie cytokinereleasesyndroom (CRS) en neurologische toxiciteit op kunnen treden. Dit lijkt bij de BCMA-CAR-T-celtherapieën mee te vallen. CRS treedt op tot ongeveer 80-90% bij cilta-cel en ide-cel, maar dit betreft bijna allemaal graad 1-2 en slechts ongeveer 5% graad 3-4.1,2 Wel hebben veel patiënten anti-IL6-therapie (tocilizumab) of corticosteroïden nodig. Belangrijk is ook dat er bijna geen ernstige neurotoxiciteit werd gezien. Een punt van aandacht is de vaak optredende pancytopenie, waardoor ook vaker infecties van graad 3-4 voorkomen.
Goed om te melden is dat er wel problemen zijn met het behouden van de respons, enerzijds door problemen met de persistentie van de CAR-T-cellen, anderzijds door verminderde expressie van het target op de tumorcel. Ook kost de productie van autologe CAR-T-cellen soms te veel tijd voor patiënten met agressieve ziekte. Tijdens de ASH werden preliminaire resultaten getoond van studies naar CAR-T-cellen met een verbeterde persistentie of die twee targets herkennen, en naar CAR-T-cellen van donoren.
Talquetamab is een bispecifiek antilichaam dat aan GPRC5D bindt op de plasmacel en CD3 op de T-cel. Behandeling met talquetamab resulteerde in een objectief responspercentage van 70% bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met RRMM.3 De follow-up is nog kort, maar tot nu toe vertoont geen van deze patiënten een recidief, dus de hoop is dat er een langdurige respons zal zijn. Het bispecifieke antilichaam cevostamab bindt aan FcRH5 en CD3. Dit is nog in een fase 1-studie, maar het is wel een veelbelovend middel.4 Concluderend bood dit congres prachtige resultaten met immunotherapie bij uitgebreid voorbehandelde patiënten met RRMM.
Pieter Sonneveld presenteerde de resultaten van de EMN02/HOVON95-studie bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd multipel myeloom, waarbij na inductie en autologe stamceltransplantatie een randomisatie plaatsvond tussen geen consolidatie of consolidatie met bortezomib, lenalidomide en dexamethason (VRD).5 Daarna volgde onderhoud met lenalidomide. Er was een toename in complete remissie na consolidatie (van 46% naar 59%), en de mediane progressievrije overleving (PFS) nam toe van veertig naar vijftig maanden. De VRD-consolidatie zal in de komende richtlijn opgenomen worden.
In de recidiefsetting zijn de laatste tijd al zeer veel studies gepresenteerd, die ook aanleiding geven tot wijziging van de richtlijn, waarvan het concept onlangs is verzonden aan de hematologen voor beoordeling. Tijdens deze ASH Annual Meeting werden de resultaten getoond van de gerandomiseerde fase 3-studie APOLLO.6 Daarin werd daratumumab, pomalidomide en dexamethason (dara/pom/dex) vergeleken met pomalidomide en dexamethason bij patiënten met RRMM na één of meer lijnen voorbehandeling. De mediane PFS was duidelijk beter in de dara/pom/dex-arm (twaalf versus negen maanden). Dit lijkt iets tegen te vallen ten opzichte van de resultaten met andere combinaties (elotuzumab of isatuximab met pom/dex; daratumumab of isatuximab met carfilzomib/dexamethason), al zijn er geen head-to-headvergelijkingen gedaan. Toch is dit wel een belangrijke aanvulling van het arsenaal voor een specifieke patiëntenpopulatie die al refractair is voor lenalidomide en nog geen daratumumab heeft gehad.
Referenties
1. Madduri D, et al. ASH 2020; abstr 177.
2. Lin Y, et al. ASH 2020; abstr 131.
3. Chari A, et al. ASH 2020; abstr 290.
4. Cohen AD, et al. ASH 2020; abstr 292.
5. Sonneveld P, et al. ASH 2020; abstr 550.
6. Dimopoulos MA, et al. ASH 2020; abstr 412.
Podcast
In een podcast duidt prof. dr. Sonja Zweegman naast bovenstaande studies ook de resultaten met de CAR-T-celtherapie ide-cel bij RRMM, studies die kijken naar het behouden van de respons bij CAR-T-celtherapie en een studie met het bispecifieke antilichaam teclistamab. Ook bespreekt ze de Forte-trial en TOURMALINE-MM2-trial bij NDMM, en de resultaten met iberdomide, belantumab en selinexor bij RRMM. De podcast is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.