Bij kinderen met hoog-risico recidief B-celprecursor acute lymfatische leukemie is behandeling met blinatumomab superieur ten opzichte van chemotherapie als voorbereiding op allogene hematopoëtische stamceltransplantatie. Dat blijkt uit een fase 3-studie waarvan prof. dr. Franco Locatelli (Rome, Italië) de resultaten presenteerde tijdens de virtuele 62e ASH Annual Meeting.1
Ongeveer 15% van de kinderen met B-celprecursor acute lymfatische leukemie (BCP-ALL) krijgt een recidief. De meesten van hen komen in aanmerking voor allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (alloHSCT) als ze een tweede complete remissie (CR2) bereiken na consolidatietherapie. Blinatumomab is een bispecific T-cell engager (BiTE)-antilichaam gericht tegen CD19 op B-cellen en CD3 op T-cellen. Cytotoxische T-cellen worden door binding aan dit antilichaam geactiveerd en kunnen vervolgens de CD19-positieve leukemiecellen doden.
In een gerandomiseerde fase 3-studie vergeleken de onderzoekers blinatumomab met hoog-risico consolidatie 3 (HC3)-chemotherapie als consolidatiebehandeling voorafgaand aan alloHSCT bij kinderen met hoog-risico recidief BCP-ALL.1 Tot nu toe werden 108 kinderen geïncludeerd met M1- (<5% blasten) of M2- (<25% en ≥5% blasten) beenmerg die na inductietherapie en twee cycli consolidatietherapie (HC1 en HC2) gerandomiseerd werden tussen een derde consolidatie met blinatumomab of HC3. Patiënten die CR2 bereikten na blinatumomab of HC3 konden verdergaan naar alloHSCT. De primaire uitkomstmaat was gebeurtenisvrije overleving (EFS), tot de secundaire uitkomstmaten behoorden algehele overleving (OS) en minimale restziekte (MRD)-negativiteit.
Verbeterde EFS
Franco Locatelli presenteerde de resultaten van de eerste, geplande interimanalyse. “De primaire uitkomstmaat van de studie werd duidelijk gehaald”, vertelde hij. “Patiënten die blinatumomab kregen, hadden een superieure EFS (HR 0,33; p<0,001). Het verschil ten voordele van de immunotherapiearm was evident, zowel bij patiënten met een vroeg recidief (<18 maanden na diagnose) als bij patiënten met een laat recidief (≥18 maanden en ≤30 maanden na diagnose).” De mediane EFS werd niet bereikt in de blinatumomabgroep, en was 7,4 maanden in de HC3-groep. Vanwege het klinische voordeel met blinatumomab werd de inclusie voortijdig gesloten. Ook de OS verbeterde met blinatumomab ten opzichte van HC3 (HR 0,43), en minder patiënten ontwikkelden opnieuw een recidief na het bereiken van CR2 (cumulatieve incidentie recidief respectievelijk 24% en 54%). MRD-negativiteit (MRD <10-4) werd bereikt door 90% van de patiënten in de blinatumomabarm versus 54% van de patiënten in de HC3-arm.
Hematologische bijwerkingen, waaronder (febriele) neutropenie, cytopenie en anemie, kwamen minder vaak voor met blinatumomab dan met HC3. Cytokinereleasesyndroom van graad 3 of hoger kwam in geen van beide armen voor, en er was geen significant verschil in graad 3-4 neurologische bijwerkingen.
“Deze resultaten laten duidelijk zien dat immunotherapie met blinatumomab een nieuwe standaard vormt als pretransplantatiebehandeling bij kinderen met hoog-risico, eerste recidief BCP-ALL”, concludeerde Locatelli.
Blinatumomab voorafgaand aan CD19 CAR-T
In een aansluitende presentatie vertelde dr. Nirali Shah (Bethesda, Verenigde Staten) over een mogelijk probleem bij de gelijktijdige of sequentiële toepassing van blinatumomab en CD19 CAR-T-therapie in de behandeling van kinderen met recidief of refractair acute lymfatische leukemie (R/R ALL). Elk van deze behandelingen is effectief gebleken bij R/R ALL, maar beide behandelingen zijn gericht tegen CD19, en modulatie van CD19 kan mogelijk zorgen voor resistentie tegen een volgende CD19-gerichte therapie.
Uit een retrospectieve studie bij 420 kinderen en jongvolwassenen met ALL die behandeld waren met CD19 CAR-T (waaronder tisagenlecleucel) bleek inderdaad dat patiënten die voorafgaand blinatumomab kregen, minder vaak complete remissie bereikten na CD19 CAR-T, en een slechtere recidiefvrije of gebeurtenisvrije overleving hadden.2 De onderzoekers vonden ook aanwijzingen dat blinatumomab invloed had op de expressie van CD19. Shah: “Vormen patiënten die geen respons vertonen of een recidief krijgen na blinatumomab mogelijk een inherente hoog-risico- of CD19-resistente populatie? Dit vraagt om verder onderzoek. Een diepgaandere analyse van CD19-expressie voor en na blinatumomab of CD19 CAR-T is nodig. Daarnaast willen we onderzoeken of consolidatie met HSCT de EFS kan verbeteren van patiënten die eerder blinatumomab kregen.”
Referenties
1. Locatelli F, et al. ASH 2020; abstr 268.
2. Taraseviciute A, et al. ASH 2020; abstr 269.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Michel Zwaan, kinderarts-oncoloog, Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, Utrecht
Belangrijk en interessant was de studie met blinatumomab die Franco Locatelli presenteerde.1 Daarbij is binnen het IntReALL-hoog-risicoprotocol de derde consolidatiechemotherapiekuur gerandomiseerd tegen een kuur met blinatumomab; dat is de laatste kuur voor transplantatie bij kinderen met een hoog-risico, eerste recidief ALL. De studie is voortijdig afgebroken vanwege superioriteit in de blinatumomabarm. Dat is een tweesnijdend zwaard: aan de ene kant is de effectiviteit van blinatumomab duidelijk veel beter, aan de andere kant zijn er minder bijwerkingen en komen de kinderen in een betere conditie, waardoor de transplantatie daarna gunstiger verloopt. Het verschil in cumulatieve incidentie van recidieven na stamceltransplantatie was opvallend groot, wat zich ook vertaalt in een verschil in algehele en ziektevrije overleving. Tijdens de ASH Annual Meeting van 2019 presenteerde Pat Brown van de Children’s Oncology Group de resultaten van eenzelfde soort randomisatie, maar dan met twee kuren blinatumomab in plaats van consolidatiechemotherapie.2 Zij kwamen tot dezelfde bevindingen, ook bij hoog-risicopatiënten met een eerste recidief. Concluderend is er nu overtuigend bewijs van twee verschillende groepen dat consolidatie met blinatumomab evident beter is dan de intensieve chemotherapie die we tot nu toe gaven bij hoog-risico, eerste recidief ALL.
Een ander interessant middel voor ALL is inotuzumab ozogamicine, net als blinatumomab gericht tegen CD19, maar dit is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat. De tijdens de ASH Annual Meeting gepresenteerde fase 2-studie bevestigt de resultaten van de fase 1-studie, waarbij we ongeveer 80% complete remissies vonden bij kinderen met een tweede recidief of refractaire ALL.3,4 Dat is ongekend hoog voor deze groep kinderen. Vervolgstudies zijn gepland bij kinderen met een eerste recidief in de context van het IntReALL-protocol. Daarnaast hebben we inotuzumab ook ingebouwd in het huidige upfront ALL-Together-protocol, waarbij kinderen die een niet-optimale MRD-respons vertonen, gerandomiseerd een extra kuur inotuzumab in de consolidatie kunnen krijgen.
Inotuzumab en blinatumomab worden inmiddels ook toegepast bij volwassenen met ALL, met name bij ouderen. Deze middelen worden veel beter verdragen dan conventionele chemotherapie. Deze antilichamen gaan een belangrijke vlucht nemen in de behandeling van ALL.
Dat kinderen die eerder blinatumomab hebben gehad minder goed reageren op CAR-T-celtherapie is een interessante observatie.5 Het is nog niet duidelijk hoe dit komt: ligt dit aan blinatumomab zelf, of komt dit doordat deze kinderen bijvoorbeeld intrinsiek resistenter zijn en dus eerder in de behandeling al blinatumomab nodig hadden? Of er echt een causaal verband is, moet nog worden onderzocht. In een aantal studies wordt blinatumomab al in de eerste lijn ingezet, dus er komt straks een grote groep kinderen die blinatumomab gehad hebben waarvan we niet weten wat het effect van CAR-T-celtherapie zal zijn bij degenen die een recidief krijgen. Overigens wordt overwogen om ook CAR-T-celtherapie naar de eerste lijn te brengen, ter vervanging van stamceltransplantatie bij hoog-risico ALL. Dat wordt al onderzocht in de CASSIOPEIA-studie die nu open is in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie.6
Referenties
1. Locatelli F, et al. ASH 2020; abstr 268.
2. Brown PA, et al. Blood 2019;134 (Suppl_2): LBA-1.
3. Brivio E, et al. ASH 2020; abstr 164.
4. Brivio E, et al. Blood 2020 Oct 16:blood.2020007848. Online ahead of print.
5. Taraseviciute A, et al. ASH 2020; abstr 269.
6. CASSIOPEIA-studie. Te raadplegen via www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2017-002116-14
Podcast
In een podcast duidt prof. dr. Michel Zwaan naast bovenstaande studies ook de resultaten met CAR-T-celtherapie bij B-ALL en T-ALL, magrolimab bij AML en T-ALL, FLT3-remmers bij AML en menin-remmers bij KMT2A-rearranged AML en ALL. Ook bespreekt hij een studie naar MRD-detectie bij zuigelingen met ALL. De podcast is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.