Onderzoek van dr. Min Xia (New York, Verenigde Staten) naar de biologie van BCL10-mutaties bij activated B-cell diffuus grootcellig B-cellymfoom laat zien dat deze mutaties kunnen zorgen voor resistentie tegen BTK-remmers, maar mogelijk wel gevoelig zijn voor remming van MALT1. Zij presenteerde haar onderzoeksgegevens tijdens de plenaire sessie van de 62ste ASH Annual Meeting 2020.1
Binnen het diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) worden verschillende subtypen onderscheiden, met de activated B-cell (ABC)-DLBCL als meest agressieve vorm. Op basis van genomische karakteristieken kunnen ABC-DLBCL’s verder onderverdeeld worden in verschillende subtypen. Bij een van deze subtypen (BN2/Cluster 1) worden vaak somatische mutaties in het BCL10-gen gevonden. Deze mutaties spelen mogelijk een belangrijke rol bij ABC-DLBCL. Min Xia en collega’s hebben geprobeerd deze rol op te helderen en bekeken de therapeutische implicaties van deze mutaties.
CMB-complex
Belangrijk bij ABC-DLBCL is de activatering van de NFκB-pathway downstream van een continu geactiveerde B-celreceptor. Een continu geactiveerde B-celreceptor is afhankelijk van het zogenoemde CBM-complex, dat bestaat uit CARD11, BCL10 en MALT1. Verschillende mutaties in BCL10, waar de BCL10R58Q en BCL10E140X tot de meest potente inductoren behoren, zorgen voor een afwijkende activiteit van de NFκB-pathway. Xia en collega’s onderzochten welk effect deze mutaties hebben op de structuur en functie van het CMB-complex. Normaal gesproken zorgt activering van CARD11 in dit complex voor polymerisatie van BCL10, wat vervolgens MALT1-activiteit induceert en uiteindelijk NFκB-signalling. BCL10R58Q en BCL10E140X lijken te zorgen voor een verandering in structuur van het CBM-complex, wat een verminderde CARD11-afhankelijkheid tot gevolg heeft, evenals een verhoogde MALT1-activiteit en uiteindelijk verhoogde NFκB-activiteit.
MALT1-remmers
“Deze bevindingen zijn belangrijk vanuit een therapeutisch oogpunt”, zei Xia. Het CBM-complex is normaal gesproken afhankelijk van BTK-activering. BTK bevindt zich upstream van het CBM-complex en is een aangrijpingspunt voor doelgerichte middelen als ibrutinib. “We vonden dat de BCL10-mutaties zorgen voor een verzwakking van de door ibrutinib geïnduceerde suppressie van ABC-DLBCL-cellen, en daarmee de werking van ibrutinib op de NFκB-signalling tenietdoet. Dit lijkt erop te wijzen dat BCL10R58Q en BCL10E140X resistentie voor een op BTK gerichte therapie induceren.”
Omdat de BCL10-mutaties zorgen voor een toegenomen activiteit van MALT1, was de hypothese van de onderzoekers dat BCL10-gemuteerde ABC-DLBCL-cellen mogelijk nog wel reageren op MALT1-remmers. Om deze hypothese te testen zijn ABC-DLBCL-cellen blootgesteld aan een MALT1-remmer.2 “De ABC-DLBCL-cellen bleven gevoelig voor deze MALT1-remmer, ook wanneer zij BCL10-mutaties tot expressie brachten. BCL10E140X liet zelfs hypergevoeligheid voor MALT1-remming zien.”
Volgens Xia zouden dit soort ‘geïndividualiseerde’ therapieën voor ABC-DLBCL-cellen met BCL10-mutaties kunnen zorgen voor betere resultaten met MALT1-remmers dan met BTK-remmers. De bevindingen van Xia en collega’s bevestigen het belang van goede stratificatie van patiënten op basis van genetica, om patiënten te kunnen identificeren die het meest waarschijnlijk zullen responderen op een bepaalde behandeling.
Referenties
1. Xia M, et al. ASH 2020; abstr 3.
2. Philippar U, et al. ASH 2020; abstr 2091.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
