Inductiebehandeling met BRAF/MEK-remmers direct gevolgd door immunotherapie biedt voordeel aan patiënten met een hoge LDH-concentratie of levermetastasen. Dat blijkt uit de eerste resultaten van de EBIN-studie, die dr. Caroline Robert (Parijs, Frankrijk) presenteerde tijdens de 2024 ASCO Annual Meeting.
Voor patiënten met gevorderd, BRAF-V600E/K-gemuteerd melanoom zijn in de eerste lijn meerdere opties beschikbaar, bestaande uit immunotherapie (anti-PD-1 met of zonder anti-CTLA-4 of anti-LAG-3) of doelgerichte therapie met een combinatie van BRAF- en MEK-remmers. De optimale volgorde is om eerst immunotherapie te geven en daarna doelgerichte therapie, maar dat is in het geval wanneer behandelingen worden gegeven tot aan progressie. Tot nu toe was niet duidelijk of een inductiebehandeling met doelgerichte therapie direct gevolgd door immunotherapie, zonder te wachten op progressie, voordeel zou kunnen bieden. “Dit is een aantrekkelijke strategie speciaal voor patiënten die snel progressie vertonen en voor wie we doelgerichte therapie zouden voorstellen in de eerste lijn”, aldus Caroline Robert.
EBIN-studie
In de gerandomiseerde fase 2-EBIN-studie werden 271 patiënten geïncludeerd met niet-resectabel of gemetastaseerd, BRAF-V600E/K-gemuteerd melanoom.1 In arm A startten de patiënten meteen met immunotherapie (vier kuren nivolumab + ipilimumab gevolgd door nivolumabmonotherapie) en in arm B kregen de patiënten eerst een inductiebehandeling van drie maanden met encorafenib en binimetinib, gevolgd door hetzelfde immunotherapieregime als in arm A. Bij progressie konden patiënten in arm B opnieuw behandeld worden met encorafenib en binimetinib. De totale behandelduur was in beide armen twee jaar. De mediane follow-up was 21 maanden.
Profijt in subgroepen
In arm B konden de meeste patiënten (93%) verder gaan met immunotherapie na de inductiebehandeling. Na twaalf weken, aan het einde van de inductiebehandeling, was in arm B 99% van de patiënten vrij van progressie, ten opzichte van 73% in arm B. Maar na zes maanden lagen de curves van de progressievrije overleving (PFS) veel dichter bij elkaar en bleven elkaar daarna overlappen. De mediane PFS was in beide armen 9 maanden (HR 0,87; p=0,36).
Een analyse van vooraf gespecificeerde subgroepen liet zien dat patiënten met stadium M1b/M1c en een hoge concentratie LDH (>2 keer de bovengrens van normaal) voordeel hadden van de inductiebehandeling (HR 0,46; 95% BI 0,21-1,03). Een post-hocanalyse toonde dat ook patiënten met levermetastasen profijt hebben (HR 0,49; 95% BI 0,29-0,84). Hoewel in arm B patiënten minder vaak progressie vertoonden met nieuwe metastasen, kwamen hersenmetastasen bij progressie wel vaker voor dan in arm A, merkte Robert op.
Het objectieve responspercentage was 53% in arm B en 45% in arm A. Na twee jaar was er geen significant verschil in algehele overleving, maar deze data zijn nog niet matuur.
“Zoals verwacht zien we twee golven van bijwerkingen, maar ondanks de korte periode tussen beide behandelingen zien we geen hogere amplitude van toxiciteit met de sequentiële benadering.” Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 43% in arm B en 32% in arm A. “Heel acceptabel”, aldus Robert.
“In de intent-to-treat-populatie was er geen verschil in PFS. Onze data ondersteunen echter de hypothese dat patiënten met een hoge LDH-concentratie en patiënten met levermetastasen in termen van PFS profiteren van een sequentiële benadering. Dit zijn de patiënten die we meestal doelgerichte therapie geven in de eerste lijn”, concludeerde Robert.
Referentie
1. Robert C, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA9503.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2024 vol 9 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
In de gerandomiseerde fase 3-COMBI-AD-studie bij patiënten met melanoom die na resectie een jaar dabrafenib plus trametinib of placebo kregen werd eerder al gezien dat de recidiefvrije en metastasevrije overleving significant beter waren met de combinatie. Op basis daarvan is een voorlopige toelating verleend en wordt de behandeling in de praktijk toegepast. Tijdens de ASCO Annual Meeting werden voor het eerst mature data gepresenteerd van de algehele overleving (OS) bij een follow-up van minimaal 100 maanden.1 De OS was niet statistisch significant verschillend, met een hazard ratio van 0,8. In de groep met de BRAF-V600E-mutatie was er wel een significant verschil, maar dit was geen van tevoren gespecificeerde subgroepanalyse. De achtjaarsoverleving was 71% versus 65%, een kleiner verschil dan in het begin. Dat komt waarschijnlijk doordat patiënten op het moment dat ze metastasen ontwikkelen, toch goed op een behandeling kunnen responderen, waardoor het verschil in totale overleving minder groot is dan je zou verwachten.
De NADINA-studie, gepresenteerd door Christian Blank (Antoni van Leeuwenhoek), was een fase 3-studie waarin meer dan 400 patiënten gerandomiseerd werden tussen zes weken neoadjuvant ipilimumab en nivolumab of een jaar adjuvant nivolumab.2,3 Dit waren patiënten met klinisch detecteerbaar stadium III-melanoom. Na neoadjuvante behandeling kregen alle patiënten een klierdissectie. Patiënten die een major pathologische respons (MPR) hadden kregen geen verdere adjuvante behandeling. De event free survival, de primaire uitkomstmaat, was na een jaar 84% versus 57%, met een indrukwekkende hazard ratio van 0,32 ten voordele van de arm die neoadjuvante behandeling kreeg. Dit is een heel mooi resultaat. Bijna 60% van de patiënten had een MPR, wat betekent dat ze maar zes weken behandeling nodig hadden. De eerste resultaten daarvan op de lange termijn zien er heel goed uit. De toxiciteit van deze behandeling is wel wat meer dan die van pembrolizumab; ongeveer 30% van de patiënten ervaart graad 3-toxiciteit.
Als grotendeels Nederlandse studie is dit iets waar we heel trots op mogen zijn. Het voordeel van neoadjuvante behandeling bij klinisch detecteerbare stadium III-ziekte is duidelijk. In Nederland kunnen we nu al neoadjuvant pembrolizumab geven, hopelijk wordt neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab ook snel vergoede zorg. Onduidelijk is of de neoadjuvante behandeling met pembrolizumab ook responsgedreven (waarbij je dus stopt bij een MPR op neoadjuvante behandeling) gegeven kan worden. Een andere vraag is nog of bij een goede respons klierdissectie wel nodig is.
In de gemetastaseerde setting richtte de EBIN-studie zich op korte inductie met BRAF/MEK-remming gevolgd door nivolumab en ipilimumab tot aan progressie, versus direct starten met nivolumab en ipilimumab. Er was geen verschil in progressievrije overleving tussen de twee groepen (HR 0,92), de OS-data zijn nog niet bekend. Patiënten met agressieve ziekte (zoals patiënten met sterk verhoogde LDH-waarden of levermetastasen) leken mogelijk wel baat te hebben van de inductiebehandeling, al waren de patiëntenaantallen klein. Dit is wat we in de praktijk vaak al doen, en dit kunnen we nu met data uit de Dutch Melanoma Treatment Registry verder gaan onderzoeken. De data van de EBIN-studie laten in ieder geval zien dat inductie met BRAF/MEK-remming niet slechter is, dat is ook een belangrijk gegeven.
Referenties
1. Hauschild A, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 16): abstr 9500.
2. Blank CU, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl_17): abstr LBA2.
3. Blank CU, et al. N Engl J Med 2024 Jun 2. doi: 10.1056/NEJMoa2402604. Online ahead of print.
4. Robert C, et al. J Clin Oncol 2024;42(suppl 17): abstr LBA9503.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt prof. dr. Karijn Suijkerbuijk naast bovenstaande studies ook de MARIANE-studie met intradermale immunotherapie bij stadium II-melanoom, de eerste resultaten met een CXCR1/2-remmer na progressie op immunotherapie in de gemetastaseerde setting, en twee studies met data uit de Dutch Melanoma Treatment Registry. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts